《Nature》揭示儿童多系统炎症综合征（MIS-C）发病机制：TGF-β、EB 病毒的关键作用

为探究儿童多系统炎症综合征（MIS-C）发病机制，研究人员发现 TGF-β 与 EB 病毒在其中起关键作用，或为治疗指明方向。

　　

在新冠疫情期间，儿童感染 SARS-CoV-2 后出现了一种令人担忧的情况 —— 部分儿童在感染后的 4 到 8 周，会患上多系统炎症综合征（Multisystem Inflammatory Syndrome in Children，MIS-C）。这一综合征可引发严重的急性高炎症性休克，涉及多个器官，若未及时治疗，甚至会导致器官衰竭。尽管对 MIS-C 开展了大量研究，但其发病机制却一直未被完全阐明。有的研究提出它可能与病毒清除障碍、肠道屏障功能失调有关，还有研究发现患者体内存在自身抗体形成、单核细胞激活等现象，但这些因素在 MIS-C 发病过程中的具体作用和相互关系仍不明确 。为了深入了解 MIS-C 的发病机制，来自德国、法国、土耳其、美国等多个国家研究机构的研究人员展开了一项多中心研究。该研究成果发表在《Nature》上，为攻克 MIS-C 带来了新的曙光。

研究人员开展这项研究时，用到了多个关键技术方法。在样本方面，收集了来自 4 大洲 6 个中心的 145 例 MIS-C 患者和 221 例儿科对照的样本。实验技术上，通过细胞因子测量来检测相关细胞因子水平；利用单细胞 RNA 测序（scRNA-seq）分析免疫细胞的转录组特征；借助基因集富集分析（GSEA）探究基因表达变化；还进行了体外刺激实验和 T 细胞杀伤实验等，从多个角度对 MIS-C 的发病机制展开研究。

下面来看看具体的研究结果：

1. TGF-β 在 MIS-C 中普遍上调：研究人员对 MIS-C 患者急性期及随访时的细胞因子和趋化因子进行筛选，并与不同状态的儿童（如 SARS-CoV-2 感染 6 周后无 MIS-C 的儿童、健康儿童、SARS-CoV-2 感染急性期不同症状的儿童）作对比。结果发现，MIS-C 患者血清中 TGF-β₁水平显著升高，与重症 COVID-19 患者相似，且明显高于非感染儿童和其他对照儿童。此外，TGF-β₁水平与治疗时间呈高度负相关，在患者接受免疫球蛋白或甲基强的松龙治疗后，TGF-β₁水平会下降。同时，研究还证实 MIS-C 患者血清可诱导 SMAD2 和 SMAD3 磷酸化，这进一步表明 TGF-β 在 MIS-C 发病机制中起到重要作用。

2. MIS-C 免疫细胞呈现 TGF-β 印记：研究人员对 MIS-C 患者和对照儿童的外周血单个核细胞（PBMCs）进行 scRNA-seq 分析。结果显示，MIS-C 患者的活化 T 细胞、B 细胞和单核细胞中，TGF-β 诱导的基因集显著上调，同时单核细胞的抗原呈递基因显著下调。此外，MIS-C 患者的活化 T 细胞增殖增加，而记忆 B 细胞减少，这表明 T 细胞与 B 细胞的相互作用受到了损害。这些结果表明，TGF-β 对 MIS-C 患者的免疫细胞功能产生了深刻影响。

3. TGF-β 损害 T 细胞细胞毒性：研究人员通过 T 细胞激活试验发现，急性 MIS-C 患者的 CD4⁺和 CD8⁺记忆 T 细胞对病毒表位的反应功能受损，与恢复期样本相比，CD69 表达降低。而在健康供体 T 细胞中加入 TGF-β 后，也出现了 T 细胞反应性受损的情况。不过，加入抗 TGF-β 抗体后，能逆转这种损害，使记忆 T 细胞的反应性增强。这说明 TGF-β 是导致 MIS-C 患者 T 细胞细胞毒性受损的重要因素。

4. TCRVβ21.3⁺ T 细胞对 EB 病毒肽有反应：MIS-C 与 CD4⁺和 CD8⁺ T 细胞中 TCRVβ21.3 的扩增有关。研究人员通过分析发现，TRBV11-2（编码 TCRVβ21.3）表达的 T 细胞在 MIS-C 患者中普遍扩增，且这些细胞主要集中在增殖性 T 细胞簇和活化细胞毒性 T 细胞簇中。进一步研究发现，MIS-C 患者的 TCRVβ21.3⁺ T 细胞与 EB 病毒特异性 T 细胞库存在重叠，且对 EB 病毒衍生的肽有明显反应，这表明 MIS-C 患者的 TCRVβ21.3⁺ T 细胞可能是针对 EB 病毒的免疫反应的一部分。

5. MIS-C 特异性 T 细胞靶向 EBV⁺细胞：研究人员分离并富集 TCRVβ21.3⁺ CD8⁺和 CD4⁺ T 细胞，与 EBV 转化的 B 细胞共培养，发现 TCRVβ21.3⁺ CD8⁺和 CD4⁺ T 细胞对 EBV 感染的 B 细胞具有显著的杀伤能力。然而，TGF-β 会抑制这种杀伤作用，且能诱导 EBV 的再激活。这表明在 MIS-C 中，尽管存在针对 EBV 的特异性 T 细胞，但 TGF-β 的作用使得这些 T 细胞难以有效发挥功能，从而导致 EBV 再激活。

6. MIS-C 患者 EBV 血清阳性率高：研究人员检测了 MIS-C 患者和对照儿童中针对 EBV 和其他常见潜伏病毒的抗体，发现 MIS-C 患者的 EBV 血清阳性率显著高于年龄匹配的健康儿童和感染 SARS-CoV-2 后未患 MIS-C 的儿童。此外，MIS-C 患者的 EBV 抗体滴度也更高，且在患者的血浆和细胞中检测到了 EBV DNA 和 mRNA，这进一步证实了 EBV 在 MIS-C 患者中的再激活。

综合上述研究，研究人员得出结论：MIS-C 发病机制与 TGF-β 水平升高、T 细胞细胞毒性受损以及 EBV 再激活密切相关。TGF-β 的过度产生会损害免疫细胞相互作用和 T 细胞的细胞毒性，限制 T 细胞对 EBV 感染 B 细胞的监视，进而导致 MIS-C 的炎症反应加剧。这一研究为 MIS-C 的治疗提供了潜在的靶点，提示针对 TGF-β 的阻断疗法可能有助于控制 MIS-C 以及其他 COVID-19 后遗症。此外，开发针对 EBV 的疗法，如工程化抗 TGF-β 的 EBV 特异性 T 细胞或限制 EBV 复制的抗病毒药物，也有望缓解病毒诱导的炎症反应。该研究成果为深入理解 MIS-C 的发病机制和开发有效治疗策略提供了重要依据，在儿童健康医学领域具有重要意义，为后续相关研究和临床实践指明了方向。