《Nature Immunology》Tuft 细胞 IL-17RB：肠道免疫平衡的关键调控者

为探究 IL-25 及 IL-17RB 的调控机制，研究人员开展相关研究，发现 Tuft 细胞 IL-17RB 可调节 IL-25 可用性，影响 ILC2 增殖。

　　

在人体的肠道中，有着一群 “默默无闻” 却至关重要的细胞，它们如同隐藏在暗处的 “守护者”，时刻守护着肠道的健康。Tuft 细胞便是其中之一，它能敏锐地感知肠道内的微小变化，当察觉到微生物衍生的琥珀酸或肠道寄生虫时，便会迅速 “拉响警报”，与 2 型固有淋巴细胞（ILC2）协同作战，启动快速的 2 型免疫反应。然而，在这个看似简单的免疫过程背后，却隐藏着诸多谜题。比如，白细胞介素 - 25（IL-25）在其中究竟是如何精准调控的？它的受体 IL-17RB 又扮演着怎样的角色？这些问题如同层层迷雾，笼罩着科研人员，也促使他们开启了一场探索之旅。

为了揭开这些谜团，来自瑞士苏黎世大学、ETH 苏黎世等多个研究机构的研究人员展开了深入研究。他们的研究成果发表在《Nature Immunology》杂志上，为我们深入理解肠道免疫机制提供了关键线索。

在这项研究中，研究人员运用了多种技术方法。首先，通过构建多种基因工程小鼠模型，如 Il17rb 基因敲除小鼠、Itpr2 基因敲除小鼠等，来精准地研究特定基因在细胞中的功能。其次，利用流式细胞术对不同细胞群体进行精确分析和分选，从而深入了解细胞的表型和功能变化。此外，还运用了蛋白质组学技术，分析细胞内蛋白质的表达和变化情况；通过 RNA 测序，探究基因的转录水平变化。这些技术的综合运用，为研究的顺利开展提供了有力支持。

研究结果主要包括以下几个方面：

1. 琥珀酸诱导的 IL-25 通过 ILC2 内在的 IL-17RB 发挥作用：研究人员通过实验发现，琥珀酸能够激活 Tuft 细胞，促使其释放 IL-25。IL-25 随后与 ILC2 表面的 IL-17RB 结合，进而刺激 ILC2 的增殖和 IL-13 的表达。在实验中，他们观察到，当 IL17RB 缺失时，ILC2 对琥珀酸的反应明显减弱，IL-13 和 Ki-67 的表达显著降低，这表明 IL-17RB 在 ILC2 对 IL-25 的反应中起着不可或缺的作用。

2. IP3R2 触发琥珀酸诱导的 Tuft 细胞 IL-25 产生：进一步研究发现，琥珀酸激活 Tuft 细胞的过程依赖于 IP3R2 介导的胞质 Ca²⁺活动。当用琥珀酸处理 Itpr2 基因敲除小鼠时，ILC2 对琥珀酸的反应消失，这表明 IP3R2 在调节 IL-25 的产生和释放中发挥着关键作用。

3. Tuft 细胞 IL-17RB 抑制 ILC2 激活和稳态回路活动：研究人员发现 Tuft 细胞表达 IL-17RB，并且当 IL-17RB 在 Tuft 细胞中缺失时，会导致肠道中 Tuft 细胞和杯状细胞数量增加，ILC2 的激活增强，这表明 Tuft 细胞 IL-17RB 对 ILC2 的激活具有抑制作用，能够调节肠道免疫稳态。

4. Tuft 细胞 IL-17RB 调节 IL-25 的可用性以防止 ILC2 过度激活：Tuft 细胞持续表达 Il25 转录本，而 IL-17RB 的缺失会导致 IL-25 释放增加，进而激活 ILC2。实验表明，IL-17RB 能够调节 IL-25 的生物利用度，避免 ILC2 受到过度刺激。

5. IL-25 的长期激活诱导 ILC2 出现低增殖状态：研究发现，持续暴露于高水平 IL-25 的 ILC2 会出现低增殖状态，对额外的 IL-25 刺激反应减弱。这种现象在慢性寄生虫感染中也有类似表现，提示 IL-25 的过度刺激可能会影响 ILC2 的功能。

6. 慢性寄生虫感染与 ILC2 低增殖状态相关：在慢性寄生虫感染的小鼠模型中，研究人员观察到 ILC2 出现低增殖状态，并且通过刺激非冗余信号通路可以恢复其增殖能力。这表明慢性寄生虫感染可能通过影响 ILC2 的增殖状态，来逃避宿主的免疫攻击。

研究结论和讨论部分指出，该研究揭示了 Tuft 细胞和 ILC2 之间复杂的调控机制。IL-17RB 在 Tuft 细胞中具有意想不到的调节功能，它能够控制 IL-25 的生物利用度，从而避免 ILC2 受到过度刺激。此外，研究还发现了 ILC2 在持续暴露于 IL-25 后的低增殖状态，以及通过非冗余信号通路恢复其增殖能力的方法。这些发现为我们理解肠道免疫调节提供了新的视角，有助于开发针对肠道寄生虫感染和免疫相关疾病的新疗法。同时，也为后续研究指明了方向，如进一步探究 Tuft 细胞 IL-17RB 与 IL-25 相互作用的具体机制，以及如何利用这些发现来改善肠道免疫功能等。