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为探究膀胱癌转移机制，研究人员发现饥饿诱导 GFAT1 上调促进 STAM2 O-GlcNAcylation，影响肿瘤进展，为治疗提供新方向。
膀胱癌（Bladder cancer，BCa）是全球范围内常见的恶性肿瘤之一，其发病率和死亡率呈上升趋势。尽管手术治疗和辅助治疗不断发展，但 BCa 的复发率仍然居高不下，严重影响患者的生存和生活质量。BCa 复发常归因于残留肿瘤细胞的侵袭性生长，而肿瘤微环境（Tumor microenvironment，TME）中营养物质的匮乏是其重要特征。癌细胞在这种营养匮乏的环境中，会通过代谢重编程和表观遗传改变来促进肿瘤的进展和转移，但膀胱癌发生淋巴和远处转移的代谢和表观遗传机制仍未完全明确。
在这样的背景下，重庆医科大学附属第一医院的研究人员开展了相关研究，旨在揭示膀胱癌转移的潜在机制，为膀胱癌的治疗提供新的靶点和策略。该研究成果发表在《Scientific Reports》上。
研究人员为开展此项研究，主要运用了以下关键技术方法：收集了重庆医科大学附属第一医院 50 例 BCa 患者的肿瘤及癌旁正常组织样本进行后续分析；构建细胞系来源的异种移植模型、腘窝淋巴转移模型和尾静脉注射模型，使用裸鼠和 C57BL/6 小鼠进行动物实验；采用 CRISPR-Cas9 技术构建 STAM2 基因敲除细胞系，运用定量实时荧光定量 PCR（qRT-PCR）检测基因表达，通过蛋白质免疫印迹（Western blotting）分析蛋白表达和修饰水平，借助免疫荧光染色观察蛋白定位，利用细胞计数试剂盒 8（CCK-8）、Transwell 实验评估细胞活力、迁移和侵袭能力。
研究结果如下：
- 饥饿微环境对 BCa 细胞的影响：研究发现，在营养匮乏的微环境中培养 UM-UC-3 细胞时，随着饥饿时间增加，GFAT1 表达和 O-GlcNAcylation 水平显著升高。使用 GFAT1 抑制剂 DON 处理后，饥饿介导的 BCa 细胞增殖、迁移、侵袭及上皮 - 间质转化（EMT）促进作用减弱。进一步研究发现，细胞内 O-GlcNAcylation 水平与 UM-UC-3 细胞的增殖、迁移和侵袭呈正相关。这表明营养缺乏的微环境通过调节 GFAT1 水平促进 BCa 细胞的增殖、迁移和侵袭。
- STAM2 在 BCa 中的表达情况：与正常组织相比，BCa 组织中 STAM2 表达上调；在人 BCa 细胞系（UM-UC-3、T24 和 5637）中，STAM2 表达也高于正常膀胱上皮细胞系 SV-HUC-1。
- STAM2 O-GlcNAcylation 的作用：研究证实 STAM2 可发生 O-GlcNAcylation 修饰，且饥饿会增加其修饰水平。通过功能实验发现，敲低 STAM2 后，饥饿对 BCa 细胞的促进作用明显减弱。进一步研究确定丝氨酸 375 是 STAM2 主要的 O-GlcNAcylation 修饰位点，STAM2 S375 O-GlcNAcylation 修饰可促进 BCa 细胞的增殖、迁移、侵袭和 EMT。
- STAM2 O-GlcNAcylation 的作用机制：通过实验表明，STAM2 S375 O-GlcNAcylation 修饰通过抑制泛素化增强其稳定性，且该修饰不影响 STAM2 的定位。此外，STAM2 O-GlcNAcylation 修饰促进 JAK2 和 STAT3 磷酸化，激活 JAK2-STAT3 信号通路，进而促进 BCa 细胞的增殖、迁移、侵袭和 EMT。
- STAM2 O-GlcNAcylation 在体内的作用：在体内实验中，构建稳定表达 STAM2 或 STAM2 S375A 的细胞系，建立皮下异种移植模型和肺转移模型、腘窝淋巴转移模型，结果显示，STAM2 O-GlcNAcylation 修饰促进肿瘤增殖和转移。
研究结论和讨论部分指出，本研究揭示了饥饿介导的 GFAT1 上调促进 BCa 细胞中 STAM2 O-GlcNAcylation 修饰，进而激活 JAK2-STAT3 信号通路，促进 BCa 细胞在饥饿条件下的增殖、迁移、侵袭和 EMT。该研究为理解膀胱癌在饥饿微环境中的代谢重编程和转移机制提供了新视角，表明靶向 GFAT1 和 STAM2 O-GlcNAcylation 修饰可能成为治疗膀胱癌进展的有前景的策略。同时，研究也存在一些未明确的问题，如 STAM2 O-GlcNAcylation 修饰对其自身磷酸化的影响以及与 JAK2 和 STAT3 的具体分子相互作用，这将是未来研究的重要方向。总之，该研究为膀胱癌的治疗提供了新的潜在靶点和理论依据，对推动膀胱癌治疗的发展具有重要意义。
