Mapping 变异揭示 MCT8 缺陷疾病机制与精准诊疗新方向

为探究 MCT8 缺陷疾病，研究人员整合多方法研究，构建分类器，助力罕见病诊疗。

　　在生命科学领域，罕见遗传疾病一直是研究的难点与重点。大约每 20 个人中就有 1 人受到罕见病的影响，然而我们对这些疾病中遗传变异的了解却极为有限。预测和量化遗传变异对罕见病表型表现和疾病严重程度的影响是一项重大挑战，尤其是对于像甲状腺激素转运体 MCT8（由 X 连锁 SLC16A2 基因编码）这样的 “可操作” 基因，其功能丧失（LoF）变异会导致男性患一种罕见的神经发育和代谢紊乱疾病，且这种疾病是可治疗的。

目前，虽然新的基因组技术为遗传疾病的研究和治疗带来了变革，但在罕见病研究方面仍困难重重。一方面，罕见病患者的表型差异很大，疾病认知度低，全球专家分布不均，难以收集全面的数据；另一方面，基于突变的表型预测不足，尤其是对于膜蛋白的结构信息了解有限，这些问题在 MCT8 缺陷疾病研究中尤为突出。

为了深入了解 MCT8 缺陷疾病的发病机制，优化临床管理，并为其他罕见病研究提供参考，来自多国多中心的研究人员开展了一项大规模的综合性研究，相关成果发表在《Nature Communications》上。

研究人员采用了多种关键技术方法。他们通过国际合作，收集了来自 23 个国家 53 个地点的 MCT8 缺陷患者的遗传、临床和生化数据，并结合文献中已报道的病例以及多达 406,975 名非患病个体的数据进行分析。在功能研究方面，利用转染细胞和患者来源的细胞进行不同的功能测定，还进行了广泛的丙氨酸扫描（Ala - scanning）以确定蛋白质关键残基。同时，运用计算机模拟方法，构建 MCT8 同源模型，并通过机器学习构建双致病性 - 严重程度分类器。

研究结果主要如下：

1. 遗传和疾病特征的荟萃分析：研究人员对 371 例 MCT8 缺陷患者进行荟萃分析，确定了 155 种不同的 SLC16A2 变异，大多数热点变异发生在外显子 2、3 和 4。此外，在非患病个体的全外显子测序数据中发现了 14 种非同义变异1。
2. MCT8 变异与疾病表现的关联：构建包含致病和良性 MCT8 变异的 cDNA 文库，在两种细胞系中进行功能评估。结果显示，大多数致病变异完全消除了 MCT8 介导的 T3 和 T4 转运，而在人群研究中发现的非同义变异功能正常。并且，变异的功能影响程度与患者的生存及 32 种表型结果存在定量关系23。
3. 普通人群中基于基因的常见变异评估：研究人员对 SLC16A2 基因进行遗传查找分析，发现该基因的常见遗传变异与血清游离 T4、BMI、心率以及不同的脑功能和 MRI 形态学结果存在关联4。
4. 治疗效果评估：对 80 例携带不同 LoF 影响突变的患者进行研究，发现 T3 类似物 Triac 治疗在降低血清 T3 浓度、改善临床和生化结果方面同样有效，不受潜在变异功能影响5。
5. 分子特征分析：通过 Ala - scanning 确定了 MCT8 中的关键残基，发现了七个关键区域，以及决定底物特异性的残基 N193。同时，对患者来源的错义变异研究，揭示了不同的致病机制67。
6. 基于深度学习的变异严重程度分类器：结合功能数据和不同的机器学习模型，构建了 MCT8 特异性致病性分类器和严重程度分类器，并将两者整合为双致病性 - 严重程度分类器，该分类器能准确预测 8151 个错义变异的影响89。

研究结论和讨论部分指出，本研究通过整合深度表型数据、体外功能和计算测试以及人群队列结果，深入了解了 MCT8 缺陷疾病的临床表型差异，评估了治疗效果，推进了对 MCT8 结构和功能的认识，并构建了高质量的双致病性 - 严重程度变异分类器。这不仅有助于个性化临床管理，如针对严重 LoF 突变患者加强营养管理、降低癫痫发作和心血管异常的筛查阈值，还为未来临床试验提供了相关结局指标。此外，研究还发现 MCT8 在非患病个体中的作用，为理解基因在人群水平的功能和表型后果提供了依据。同时，本研究为其他罕见病研究提供了可推广的方法，有望推动罕见病研究在多个维度的发展。虽然研究存在一些局限性，如临床数据获取方式不一致、未纳入女性突变数据等，但总体而言，这项研究为罕见病领域的研究和治疗开辟了新的道路。