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为探究结节病病因，研究人员开展 GWAS 等研究，确定 28 个风险位点，明确关键因素及靶点，意义重大。
# 探索结节病的 “密码”：遗传、环境与潜在治疗靶点
在医学的神秘领域中，结节病一直是一个难以捉摸的 “谜题”。它是一种复杂的炎症性疾病，就像隐藏在身体里的 “暗箭”，悄无声息地攻击着人体。这种疾病会在肺部、淋巴结等部位 “安营扎寨”，形成非干酪样肉芽肿，严重影响患者的生活质量，甚至可能导致一系列严重的并发症和死亡。
全球范围内，结节病的患病率差异极大，在东亚地区，每 10 万人中仅有约 1 - 5 人患病，而在北欧国家，这一数字飙升至每 10 万人中有 140 - 160 人患病。它还偏爱 “盯上” 年轻人和中年人，给他们的工作和生活带来沉重打击。但由于结节病相对罕见，缺乏明确的诊断方法，其发病原因一直如同迷雾，使得预防和治疗困难重重。目前已知，遗传和环境因素（如肥胖、吸烟和职业暴露）似乎在结节病的发展过程中起着重要作用，但具体情况仍有待进一步探索。
为了揭开结节病的神秘面纱，来自瑞典卡罗林斯卡学院（Karolinska Institutet）等多个研究机构的研究人员展开了深入研究。他们的研究成果发表在《Nature Communications》上，为我们认识结节病提供了新的视角和希望。
研究人员采用了多种先进的技术方法来深入剖析结节病。首先是全基因组关联研究（Genome - Wide Association Study，GWAS），它就像是基因世界的 “寻宝图”，帮助研究人员在整个基因组中寻找与结节病相关的遗传位点。研究人员对 9755 名结节病患者（包括 7554 名欧洲人和 2201 名非裔美国人）和 1526867 名健康对照者的基因数据进行分析。同时，转录组关联研究（Transcriptome - Wide Association Study，TWAS）被用于识别与疾病相关的基因和富集的分子通路，从转录水平揭示疾病的奥秘。孟德尔随机化分析（Mendelian Randomization，MR）则利用基因变异作为工具变量，探讨可改变因素（如肥胖指标和生活方式因素）、炎症标志物和循环蛋白与结节病之间的潜在因果关系。
研究结果
- 基因探秘：发现 28 个风险位点
通过 GWAS 分析，研究人员发现了 28 个与结节病相关的基因组位点。其中，C1orf141 - IL23R 基因附近的位点影响最大。每增加一个次要等位基因（C 等位基因），患结节病的几率就会增加 1.59 倍（95% 置信区间 1.45 - 1.75）。这一发现为理解结节病的遗传基础提供了关键线索，就像找到了一把打开结节病遗传大门的 “钥匙”。
- 组织 “密码”：特定组织的基因表达模式
MAGMA 组织表达分析显示，在脾脏、全血和肺中存在与结节病相关的显著基因表达模式。TWAS 进一步发现，在这些组织中，分别有 60、45 和 50 个基因的遗传预测表达与结节病风险相关。其中，有 14 个基因在这三种组织中都与结节病风险相关。这表明这些组织在结节病的发生发展过程中扮演着重要角色，就像是结节病发病机制中的 “关键舞台”。
- 风险探索：生活方式与疾病的关联
MR 分析表明，遗传预测的体重指数（BMI）和腰臀比（WHR）与结节病风险增加有关。每增加一个标准差的 BMI，结节病的发病几率增加 1.26 倍；每增加一个标准差的 WHR，发病几率增加 1.17 倍。相反，适度到剧烈的体育活动（MVPA）与结节病风险降低 34% 相关。这说明保持健康的体重和适当运动可能对预防结节病有积极作用，为人们预防结节病提供了实用的生活建议。
- 炎症 “信号”：炎症标志物与疾病的联系
研究人员还发现，10 种炎症标志物的遗传预测水平与结节病风险相关。经过多重测试调整后，白细胞介素 - 23 受体、血清淀粉样蛋白 A（SAA） - 2 蛋白、白细胞介素 - 12 受体亚基 β - 2 和白细胞介素 - 2 受体亚基 β 的关联仍然显著。这些炎症标志物就像是结节病发病过程中的 “信号灯”，提示着炎症反应在结节病中的重要作用。
- 蛋白 “线索”：循环蛋白与疾病的关系
蛋白质组全 MR 分析确定了 19 种循环蛋白与结节病风险相关。其中，8 对蛋白 - 疾病关联显示出强烈的遗传共定位证据，这为开发针对结节病的新治疗方法提供了潜在的靶点，就像是为治疗结节病指明了新的方向。
研究结论与意义
这项研究意义重大。它确定了 28 个结节病的易感位点，揭示了关键的遗传因素。通过组织特异性分析，强调了脾脏、全血和肺在结节病发病机制中的重要性。MR 分析指出了 BMI、白细胞介素 - 23 受体和多种循环蛋白与结节病风险的潜在因果关系，为进一步探索结节病的发病机制和治疗方法提供了关键的方向。
研究还证实了一些先前报道的结节病相关位点，并发现了 17 个新的位点。这些新发现的位点虽然其关联机制尚不清楚，但它们与白细胞特征和其他自身免疫性疾病相关，揭示了炎症和免疫相关通路在结节病中的核心作用。
此外，研究结果为结节病的治疗提供了潜在的靶点，如 IL23R、TYK2、NFKB1、IL1RN 和 IL2RB 等。针对这些靶点开发的药物，可能为结节病患者带来新的希望。例如，虽然目前针对 IL - 23 的单克隆抗体治疗效果不佳，但研究结果仍提示 IL23/Th17 信号通路在结节病治疗中的潜在重要性。
然而，研究也存在一些局限性。不同人群数据的合并可能会引入群体分层偏差，尽管研究中采取了一些措施来尽量减少这种偏差；TWAS 和 MR 分析主要集中在欧洲血统的个体，未来需要扩展到其他人群；结节病难以准确诊断，可能存在结果分类错误；研究无法区分不同临床特征的结节病的遗传关联等。
总体而言，这项研究为结节病的研究开辟了新的道路，尽管还有许多未知等待探索，但它为未来的研究和治疗提供了坚实的基础，有望在未来为结节病患者带来更好的治疗和生活质量的改善。
