MED16 基因变异与多先天性异常 - 智力障碍综合征的关联研究

研究人员开展 MED16 基因变异研究，发现其与多先天性异常 - 智力障碍综合征有关，意义重大。

　　中介体复合物（Mediator complex）通过协调上游增强子与启动子处基础转录机制的相互作用，来调控蛋白质编码基因的转录。中介体亚基的致病性变异通常会导致具有不同临床表现的神经发育或神经退行性疾病，被称为 MED 病（MEDopathies）。在此，研究人员报告在 18 个家庭中鉴定出 25 名携带双等位基因 MED16 变异的个体，这些个体患有多先天性异常（MCAs）- 智力障碍综合征。不同严重程度的智力障碍、语言发育迟缓，和 / 或运动发育迟缓持续存在，并且与颅面缺陷（小颌畸形 / 下颌后缩、腭裂和耳前赘生物）、四肢异常以及心脏缺陷（主要是法洛四联症）的不同组合相关。视力障碍、耳聋和磁共振成像（MRI）异常也很常见。已鉴定出的 26 种变异包括 8 种预测会导致蛋白质截断的变异（3 种基因内缺失、2 种移码突变、1 种无义突变和 2 种关键剪接位点变异），以及 18 种影响保守氨基酸残基的错义或框内重复变异，表型严重程度与变异类型组合之间没有明显关联。三维建模表明，错义突变和重复变异可能会对蛋白质的结构元件产生不稳定影响。免疫荧光检测显示，在所研究的 17 种变异中，有 16 种变异会导致蛋白质从细胞核错误定位到细胞质。与野生型斑马鱼相比，纯合突变的 med16 斑马鱼生长迟缓且死亡率增加，而 Med16 基因敲除小鼠在断奶前就会死亡，这突出了 MED16 基因在发育过程中的保守需求。总体而言，研究描述了一种常染色体隐性遗传的 MCAs - 智力障碍 MED 病，强调了中介体复合物在神经发育过程中的重要性，并表明某些组织对特定亚基的缺失尤为敏感。