综述：氨基酸代谢在胶质母细胞瘤发病机制、免疫逃逸和治疗耐药中的作用

本文综述了氨基酸（AAs）代谢在胶质母细胞瘤（GBM）中的关键作用及相关治疗策略。

　　

胶质母细胞瘤现状与氨基酸代谢研究意义

胶质母细胞瘤（GBM）是中枢神经系统中极为致命的原发性肿瘤，其预后差，对常规治疗具有耐药性。尽管治疗策略不断进步，如手术、放化疗及肿瘤治疗电场（TTF）的应用，患者中位生存期仍不足两年。GBM 的复杂性源于肿瘤细胞与肿瘤微环境（TME）的复杂相互作用，而氨基酸（AAs）代谢在其中扮演着重要角色。研究 AAs 代谢有助于揭示 GBM 的发病机制，为改善治疗效果提供新策略。

胶质母细胞瘤细胞及其微环境的分子生物学

GBM 细胞代谢重编程，高度依赖代谢产物满足增殖和侵袭需求。PI3K/Akt/mTOR 信号通路是 GBM 生物学的核心驱动因素，EGFR 扩增和 PTEN 缺失等改变会激活该通路，促进细胞增殖、生长和存活。同时，PI3K/Akt 通路与代谢重编程紧密相连，促进糖酵解，即 Warburg 效应。低氧诱导因子（HIF-1α 和 HIF-2α）在低氧条件下增强 PI3K/Akt 信号，使肿瘤适应低氧环境。

根据 2021 年世界卫生组织（WHO）分类，成人弥漫性胶质瘤依据 IDH 突变状态分类。IDH 野生型 GBM 更具侵袭性，依赖糖酵解，对治疗更具抗性；IDH 突变型胶质瘤则将 α-KG 转化为 2-HG，干扰正常代谢和表观遗传调控，肿瘤进展较慢且对治疗更敏感。

Akt 下游的 CCND1/Cdk4/Rb 信号通路调节细胞周期，GBM 细胞借此绕过细胞周期检查点，促进肿瘤生长。PI3K/Akt 通路还通过磷酸化和调节相关蛋白，抑制细胞凋亡，确保肿瘤细胞存活。此外，GBM 通过 VEGF 信号促进血管生成，TME 中的多种成分如癌症相关成纤维细胞（CAFs）和细胞外基质（ECM）也会激活致病信号通路，推动 GBM 进展。GBM 的免疫逃逸部分归因于 PI3K/Akt 通路的过度激活，该通路抑制 T 细胞增殖并促进 PD-L1 表达。

氨基酸的合成途径及在人体细胞中的生理功能

AAs 是蛋白质的基本组成单位，分为必需氨基酸和非必需氨基酸。必需氨基酸如苯丙氨酸、亮氨酸和色氨酸需从饮食中获取，非必需氨基酸如谷氨酸、天冬氨酸等可由人体细胞合成，还有部分氨基酸如谷氨酰胺、半胱氨酸和酪氨酸在应激或疾病状态下为条件必需氨基酸。

AAs 在人体细胞中具有多种重要生理功能，不仅是结构和酶蛋白的组成部分，参与细胞增殖、分化、功能和修复，还能进入糖异生途径提供能量，参与免疫调节，作为神经递质或转化为神经递质，以及参与 ATP 生成和谷胱甘肽再生，保护细胞免受氧化应激。

氨基酸代谢在胶质母细胞瘤生物学、免疫监视和治疗耐药中的作用

色氨酸

色氨酸（Trp）代谢对 GBM 进展影响重大，主要通过犬尿氨酸途径、血清素途径和吲哚途径代谢。犬尿氨酸途径是 Trp 分解代谢的主要途径，产生的犬尿氨酸（Kyn）可激活芳烃受体（AhR），促进胶质瘤形成、进展和免疫逃逸。该途径的酶在 GBM 中高表达，与患者预后不良相关，抑制这些酶可提高 TMZ 的疗效。

血清素途径中，5 - 羟色胺（5-HT）和褪黑素对 GBM 细胞有不同影响。褪黑素具有抗肿瘤作用，可抑制 AhR、EGFR 二聚化，诱导细胞自噬和增加活性氧（ROS）水平等；5-HT 则具有促肿瘤作用，可促进癌细胞增殖、侵袭和化疗耐药。

吲哚途径的关键酶 IL4i1 可促进癌细胞存活，在 GBM 中与 AhR 激活相关，导致癌症侵袭、转移和免疫抑制，与患者总体生存率较低相关。

丝氨酸和甘氨酸

GBM 细胞通过 ASCT2 摄取丝氨酸和甘氨酸，进入丝氨酸 - 甘氨酸 - 一碳（SGOC）途径。PHGDH 过表达促进胶质瘤细胞增殖、侵袭和转移，甘氨酸参与多种生物过程，对肿瘤进展至关重要。此外，丝氨酸和甘氨酸代谢还影响 TME，PHGDH 上调与 TME 缺氧、血管生成和抗肿瘤 T 细胞浸润受损有关，相关基因特征与免疫细胞中 PD-1 表达相关。

谷氨酰胺和谷氨酸

谷氨酰胺是 GBM 细胞的重要代谢底物，可转化为谷氨酸进入三羧酸循环（TCA），支持肿瘤生长。GBM 细胞释放的过量谷氨酸可通过多种途径促进肿瘤进展，如诱导神经元兴奋性毒性、刺激肿瘤细胞增殖、促进炎症反应、激活 EGFR 信号等，还会酸化 TME，阻碍免疫细胞浸润。谷氨酰胺代谢增强 GBM 细胞的存活和迁移能力，谷氨酰胺限制可作为潜在治疗策略。在 TME 中，GBM 细胞对谷氨酰胺的摄取会与免疫细胞竞争，影响免疫细胞功能。

蛋氨酸

蛋氨酸在 GBM 细胞中代谢活跃，可用于 PET 扫描诊断 GBM。GBM 细胞需要外源性蛋氨酸进行增殖、侵袭和治疗耐药，蛋氨酸还可补充 NNMT，影响肿瘤侵袭和预后。蛋氨酸限制可改善治疗效果，抑制蛋氨酸代谢的药物可作为辅助治疗手段。

精氨酸

精氨酸参与多种代谢过程，对 GBM 细胞的生长、存活和增殖至关重要。许多 GBM 细胞存在 “精氨酸营养缺陷型”，依赖外部精氨酸。非精氨酸营养缺陷型细胞通过上调特定机制获取精氨酸，这会耗尽 TME 中的精氨酸，影响免疫监视。精氨酸剥夺可作为辅助治疗，增强 CDK 抑制剂和放疗的效果。

亮氨酸、异亮氨酸和缬氨酸

支链氨基酸（BCAAs）包括亮氨酸、异亮氨酸和缬氨酸，通过 LAT1 和 CD98 进入 GBM 细胞，参与 TCA 循环，为肿瘤细胞提供能量和生物合成前体。BCAAs 的代谢产物酮体可增加 TME 酸度，抑制免疫细胞浸润，促进肿瘤进展。

半胱氨酸

半胱氨酸在 GBM 细胞中参与谷胱甘肽合成，维持细胞抗氧化能力。同时，半胱氨酸代谢产生的代谢产物可促进 TME 酸化，抑制局部免疫反应。GBM 细胞依赖 TME 提供的半胱氨酸维持生存和增殖，限制半胱氨酸和蛋氨酸的摄入可改善胶质瘤小鼠模型的生存。

丙氨酸

丙氨酸代谢在 GBM 中失调，GBM 细胞利用丙氨酸作为能量来源和生物分子合成前体。肿瘤内丙氨酸水平与 IDH 野生型状态相关，是预后不良的指标。GBM 细胞需要充足的丙氨酸维持蛋白质合成，N - 芳基 -β- 丙氨酸衍生物可干扰丙氨酸代谢，对 GBM 细胞具有选择性细胞毒性。

天冬酰胺和天冬氨酸

GBM 细胞需要高水平的天冬酰胺维持代谢、生存和发病机制。天冬酰胺合成酶（ASNS）的拷贝数可预测 GBM 患者的生存，天冬酰胺参与 GBM 细胞的增殖和代谢可塑性，对维持细胞氧化还原稳态至关重要。天冬酰胺剥夺可作为 GBM 的独立或辅助治疗方法。

组氨酸

组氨酸对 GBM 细胞具有直接毒性，可通过诱导 PDK4 表达抑制丙酮酸脱氢酶（PDH），改变细胞代谢，促进糖酵解。然而，GBM 细胞和 TME 中的其他细胞可将组氨酸转化为组胺，组胺通过与特定受体相互作用，促进 GBM 细胞存活、免疫逃逸和血管生成。未来研究可探索针对组氨酸 - 组胺轴的治疗策略。

脯氨酸

脯氨酸代谢与 GBM 的肿瘤适应和进展密切相关，脯氨酸和谷氨酸代谢相互关联，可相互转化，帮助 GBM 细胞适应营养变化。高细胞外脯氨酸可激活 NF-κB 通路，促进 GBM 细胞增殖。脯氨酸代谢相关指标可用于区分胶质瘤亚型和预测预后，进一步研究脯氨酸相关通路有助于开发新的治疗策略。

苏氨酸

GBM 患者血清中苏氨酸水平较高，苏氨酸对 GBM 细胞维持蛋白质合成质量、支持快速增殖和生存至关重要。GBM 干细胞依赖苏氨酸支持肿瘤生长，限制苏氨酸摄入可减缓肿瘤生长，提高化疗效果。

赖氨酸

GBM 患者血清中赖氨酸水平较高，在 GBM 干细胞中，赖氨酸代谢重编程促进肿瘤生长和免疫逃逸。赖氨酸限制可抑制肿瘤生长，提高肿瘤对免疫治疗的反应。

苯丙氨酸和酪氨酸

苯丙氨酸和酪氨酸是 GBM 代谢网络中的重要芳香族氨基酸。苯丙氨酸代谢影响胶质瘤的发展和进展，其水平与胶质瘤进展相关，可用于设计 PET 成像检测胶质瘤。酪氨酸代谢异常与胶质瘤进展和免疫逃逸有关，其代谢产物可进入 TCA 循环，调节 PD-L1 表达。

苯丙氨酸可转化为酪氨酸，GBM 细胞中酪氨酸代谢活跃，基于此开发的 FET-PET 技术可用于检测 GBM 的假进展。酪氨酸还是儿茶酚胺的前体，多巴胺对 GBM 的作用复杂，不同多巴胺受体的激活会产生不同的效果，有的促进肿瘤生长，有的抑制肿瘤生长。肾上腺素和去甲肾上腺素通过激活 β- 肾上腺素能受体，促进 GBM 细胞增殖、存活和迁移，还会影响肿瘤侵袭和免疫功能。

针对胶质瘤氨基酸代谢的临床研究

多项临床研究探讨了 AA 靶向疗法在 GBM 中的作用。例如，dexanabinol 作为谷氨酸调节药物，在 I 期试验中显示出良好的耐受性，但抗肿瘤活性有限。PEGBCT-100 和 ADI-PEG 20 等针对精氨酸代谢的药物，在相关试验中取得了一定的成果，如稳定疾病、延长生存期等。IDO 通路抑制剂如 indoximod 与 TMZ 联合使用，在 GBM 治疗中显示出潜力。[131] I-iodo-phenylalanine 与放疗联合应用，在复发性 GBM 治疗中取得了较好的响应率。

目前，仍有多项研究正在进行中，如 NCT05664464 正在研究抗谷氨酸能疗法联合标准放化疗对新诊断 GBM 患者的疗效，NCT04587830 正在考虑对 ADI-PEG 20 进行注册 II 期试验，以确认其在 GBM 治疗中的有效性。

结论与展望

AA 代谢在 GBM 的发病机制中起着关键作用，影响肿瘤生长、免疫逃逸和治疗耐药。GBM 细胞的 AA 代谢改变使其能够适应 TME 的变化，促进肿瘤发生。TME 对 AA 代谢的调节也影响着肿瘤进展和免疫逃逸。尽管 AA 代谢作为治疗靶点具有潜力，但目前对肿瘤细胞对 AA 剥夺的适应性反应机制了解有限。未来需要进一步研究 AA 代谢途径，探索 AA 剥夺疗法的临床应用，开发针对关键酶的抑制剂，以提高 GBM 的治疗效果，克服治疗耐药问题。