DUSP4：卵巢癌治疗新希望 —— 调控代谢与肿瘤进展的关键因子

为探究卵巢癌（OC）机制，研究人员聚焦 DUSP4，发现其可抑制肿瘤细胞增殖，有望成预后标志物和治疗靶点。

　　

卵巢癌，这个隐匿在女性健康背后的 “杀手”，一直以来都让医学界倍感棘手。它是女性生殖系统常见的恶性肿瘤之一，死亡率在妇科癌症中位居第二。由于早期症状不明显，缺乏有效的筛查手段，多数患者确诊时已处于晚期，发生转移和腹水的情况极为常见。尽管 PARP 抑制剂等新型治疗手段给部分患者带来了希望，但受益人群有限，大部分患者仍面临着复发的困境，五年生存率始终徘徊在 40% 以下。在这样的严峻形势下，深入探索卵巢癌的发病机制，寻找新的治疗靶点，成为了医学领域亟待攻克的难题。

上海交通大学医学院附属新华医院的研究人员勇挑重担，开展了一项意义重大的研究。他们将目光聚焦在双特异性磷酸酶 4（DUSP4）上，试图揭开它在卵巢癌发生发展过程中的神秘面纱。研究结果令人振奋，他们发现 DUSP4 在卵巢癌的发生、发展以及患者预后中扮演着至关重要的角色，有望成为卵巢癌预后的生物标志物和潜在的治疗靶点。该研究成果发表在《Cancer Cell International》杂志上，为卵巢癌的治疗开辟了新的方向。

在研究过程中，研究人员运用了多种关键技术方法。他们收集了 116 例上皮性卵巢癌原位肿瘤组织、71 例转移性卵巢癌组织和 62 例良性卵巢肿物样本，为后续研究提供了丰富的素材。通过免疫组化检测 DUSP4 蛋白表达水平，直观地展示了其在不同组织中的分布差异。采用蛋白质组学技术（LC - MS/MS）对磷酸化蛋白质进行检测和分析，深入探究 DUSP4 对下游蛋白和信号通路的影响。此外，构建稳定过表达 DUSP4 的细胞系，进行细胞增殖、迁移和侵袭等实验，在体外模拟肿瘤细胞的行为变化。还建立裸鼠原位肿瘤细胞系移植模型，在体内验证 DUSP4 对肿瘤生长的作用。

研究结果具体如下：

• DUSP4 表达与预后的关系：研究人员利用免疫组化技术检测发现，与良性卵巢肿物相比，原发性卵巢癌组织中 DUSP4 蛋白表达显著下调，且在转移性肿瘤组织中表达更低。进一步分析发现，DUSP4 表达水平在不同病理类型的卵巢癌中存在差异，在浆液性卵巢癌中表达最低。通过对大量患者数据的分析，包括使用 TCGA 和 GEO 数据库中的数据，研究人员绘制了 Kaplan - Meier 生存曲线，结果显示高表达 DUSP4 的患者总体生存率（OS）和无进展生存率（PFS）均显著高于低表达患者。这表明卵巢癌患者中，DUSP4 表达水平越高，预后往往越好。

• DUSP4 对卵巢癌细胞行为的影响：为了深入了解 DUSP4 的功能，研究人员选取了 HEY A8 和 SKOV3 细胞系进行实验。通过构建 DUSP4 过表达细胞系，发现过表达 DUSP4 可显著降低卵巢癌细胞的活力，抑制细胞增殖，形成的细胞克隆更小。Transwell 实验表明，过表达 DUSP4 能明显抑制卵巢癌细胞的迁移和侵袭能力。这一系列实验结果表明，DUSP4 在体外能够有效抑制卵巢癌细胞的增殖、迁移和侵袭。

• DUSP4 对蛋白磷酸化网络的影响：鉴于 DUSP4 是一种双特异性磷酸酶，研究人员通过 LC - MS/MS 技术对 SKOV3 - DUSP4 - OE 和 SKOV3 - DUSP4 - Control 细胞进行磷酸化蛋白质组检测。结果发现，DUSP4 过表达主要调节细胞核中的蛋白质磷酸化修饰，其次是细胞质。差异表达的磷酸化肽段涉及细胞代谢、信号传导、细胞增殖和细胞黏附等多个生物学过程。KEGG 通路富集分析显示，差异修饰的蛋白质主要富集在 MAPK 信号通路、糖蛋白、焦点黏附和紧密连接等通路，这与之前的研究报道部分一致，揭示了 DUSP4 在调节卵巢癌细胞蛋白磷酸化网络中的重要作用。

• DUSP4 对 PGK1 磷酸化及细胞代谢的影响：研究人员发现，在 DUSP4 过表达的细胞中，磷酸甘油酸激酶 1（PGK1）_S203的磷酸化水平显著下调，且 PGK1 在细胞中的表达水平未发生改变，但线粒体中 PGK1_S203的水平降低。进一步研究发现，DUSP4 过表达导致细胞内和细胞外乳酸水平降低，同时细胞内活性氧（ROS）水平显著升高。这表明 DUSP4 通过降低 PGK1_S203的磷酸化水平，抑制了肿瘤细胞的无氧糖酵解过程，增强了线粒体相关的有氧代谢，破坏了肿瘤细胞的氧化还原平衡，从而影响肿瘤细胞的代谢。

• DUSP4 调节 PGK1 磷酸化的机制：研究人员推测 DUSP4 可能通过调节 p - ERK 来影响 PGK1_S203的磷酸化。实验结果显示，DUSP4 过表达细胞中 p - ERK 水平显著降低，而总 ERK 水平相对不变。免疫共沉淀实验证实了 ERK 与 PGK1、DUSP4 与 ERK 之间存在直接结合作用。这表明 DUSP4 过表达可能通过直接使 p - ERK 去磷酸化，降低 p - ERK 与 PGK1 的结合亲和力，进而减少 PGK1_S203的磷酸化，揭示了 DUSP4 调节 PGK1 磷酸化的潜在分子机制。

• DUSP4 对卵巢癌肿瘤生长的体内影响：研究人员利用裸鼠卵巢原位移植瘤模型进行体内实验，结果显示，DUSP4 过表达组的肿瘤体积和重量均显著小于对照组。免疫组化和 Western blot 分析表明，DUSP4 过表达肿瘤组织中 p - ERK 和 PGK1_S203的水平明显降低。相关性分析发现，DUSP4 与 PGK1_S203的表达水平呈显著负相关，p - ERK 与 PGK1_S203呈显著正相关，DUSP4 与 p - ERK 呈负相关。这进一步证实了 DUSP4 通过降低 p - ERK 和 PGK1_S203的水平，抑制了卵巢癌在体内的生长。

综合上述研究，研究人员得出结论：DUSP4 在卵巢癌组织中的表达显著降低，且与患者预后密切相关。DUSP4 过表达可通过抑制 p - ERK/PGK1_S203信号通路，减少肿瘤细胞的无氧糖酵解，抑制肿瘤细胞的增殖、迁移和侵袭，进而抑制卵巢癌的生长。然而，目前仍有一些问题有待进一步研究，例如 DUSP4 是否直接与 PGK1 在细胞核中相互作用调节其_S203磷酸化，以及 TP53 突变状态对 DUSP4 表达或功能的影响机制等。尽管如此，这项研究为卵巢癌的治疗提供了新的靶点和理论依据，为未来开发更有效的治疗策略奠定了坚实的基础，有望为卵巢癌患者带来新的曙光。