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研究人员在人类基因组 hg38 中寻找未知移动元件，发现多种新类型古 ERV，助力理解基因组历史。
## 探秘人类 DNA 中的 “远古病毒化石”：新发现的内源性逆转录病毒
在微观的基因世界里，隐藏着无数关于生命演化的奥秘，其中内源性逆转录病毒（Endogenous Retrovirus，ERV）就像是一部部记录远古病毒活动的 “史书”。ERV 是逆转录病毒将自身基因组插入细胞 DNA 后，偶然在生殖细胞中发生并遗传给后代的产物，它们在脊椎动物基因组中广泛存在，约占人类基因组的 8%。
这些 “病毒化石” 不仅记录了古老病毒的进化历程，还在漫长的岁月中对宿主基因组产生了深远影响，部分 ERV 遗迹甚至演化成了脊椎动物的基因和调控元件 。然而，目前对 ERV 遗迹的注释存在诸多问题，比如 Dfam 数据库中许多人类 ERV 类型缺乏详细解释，名称晦涩难懂，不同研究中的命名也不统一，这严重阻碍了相关领域的研究进展。而且，人们也不确定是否已发现了所有相对年轻的 ERV 类型。
为了揭开这些未知的谜团，来自日本东京大学、日本产业技术综合研究所（AIST）等机构的研究人员展开了深入研究。他们的研究成果发表在《Mobile DNA》杂志上，为我们进一步了解人类基因组的历史提供了重要线索。
研究方法
研究人员采用了多种关键技术方法来探寻未知的移动元件遗迹。首先，他们通过寻找人类基因组中与转座元件蛋白同源的区域，发现一些与 ERV 蛋白同源但缺乏明确 RepeatMasker 注释的区域，这暗示着可能存在未知类型的 ERV。其次，从基因组比对的间隙中寻找新的移动元件，若一段 DNA 序列在猿类中存在而在其他灵长类中缺失，且与已知元件不匹配、部分匹配或匹配的元件年龄不符合预期，就可能是新的元件。此外，研究人员还检查 Dfam 元件的覆盖偏差情况，以此推断新元件的存在。确定新元件后，通过 Refiner 软件对多个实例进行比对，生成一致性序列，并在哺乳动物基因组中搜索，从而确定新元件的特征和分布。
研究结果
- ERV-Hako：ERV-Hako 属于 II 组 ERV，它倾向于包含宿主基因片段，如 SUSD6 和 SPHKAP 基因的部分序列。其插入产生了 5 或 6bp 的靶位点重复，并且是人类 ERV 遗迹中唯一使用 tRNA-Trp 启动逆转录的类型。研究发现，ERV-Hako 在狭鼻猴（猿和旧世界猴）和阔鼻猴（新世界猴）的共同祖先中插入，部分插入在两类猴中共享，表明它在两者基因流结束前不久进入基因组。此外，一种类似的 ERV-HakoP 存在于新世界吼猴中，且两者都有 SUSD6 插入，这说明相关遗传物质可能在不同灵长类谱系间转移123。
- ERV-V：ERV-V 是 I 组 ERV，此前已知在人类基因组 19 号染色体上有两个相邻拷贝，编码与胎盘功能相关的蛋白。本研究重建了其一致性序列，发现该序列在人类基因组中约有 90 个拷贝，大多为单独的长末端重复序列（LTR）。研究还发现，其他染色体上的 ERV-V 相关遗迹与 19 号染色体上的 ERV-V 部分相似，但启动逆转录的 tRNA 不同，这显示了 ERV-V 的多样性45。
- ERV-Saru：ERV-Saru 在灵长类共同祖先中进入基因组，目前仅以单独的 LTR 形式存在。它的 LTR 部分与多种已知 LTR 相似，但又有独特之处，且其中一个 LTR 是先天免疫中 AIM2 的干扰素诱导增强子，这表明 ERV-Saru 在基因调控方面具有重要作用67。
- ERV-Hou：ERV-Hou 同样在灵长类共同祖先中进入基因组，主要以单独的 LTR 形式存在，少数有内部区域。其内部区域部分同源，部分与其他类型 ERV 相似。ERV-Hou 的 LTR 在不同哺乳动物中存在部分同源序列，暗示其他哺乳动物可能存在未知的相关 LTR 类型。而且，一个 ERV-Hou 的 LTR 包含 APOL3 基因转录起始位点，影响该基因产生较短变体89。
- ERV-Han：ERV-Han 仅以单独的 LTR 形式存在，其 LTR 的不同区域与其他已知重复元件部分相似。一个 ERV-Han 的 LTR 包含 SIGLECL1 基因转录起始位点，该基因编码的细胞表面蛋白在人类与其他物种存在差异1011。
- ERV-Goku：ERV-Goku 在灵长类共同祖先之前进入基因组，大部分以单独的 LTR 形式存在，有几个内部区域。其 LTR 和内部区域与其他 ERV 有相似之处，且 ERV-Goku 在非灵长类灵长动物基因组中也存在，这表明所有灵长类可能在相近时间获得了该 ERV 遗迹1213。
- ERV-MER41E：研究重建了 MER41E LTR 之间的内部序列，发现它与已知的 MER41-int 相似性较低，有部分区域与其他 ERV 序列相似，且存在大片段缺失，暗示其为非自主元件。基因组比对表明，所有 MER41 亚型在灵长类共同祖先中进入基因组，且 MER41-like ERVs 在其他哺乳动物中独立定殖1415。
研究结论与意义
这项研究在深入研究的人类基因组 hg38 中发现了多种新的非古老 ERV 类型，这一成果极大地丰富了我们对人类基因组中 ERV 的认识，有助于理解灵长类 ERV 的历史和演化。同时，研究表明 ERV 对基因调控的进化起到了推动作用，它们为多个基因提供了转录起始位点，影响了基因的表达和功能。然而，研究也发现相关 ERV 之间存在巨大差异，这使得准确注释基因组中的所有 ERV 遗迹变得极具挑战性，也意味着目前我们还未完成对所有非古老移动元件的探索。未来，仍需要更多研究来深入解析 ERV 的奥秘，进一步揭示它们在生命演化和健康医学中的潜在作用。
