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研究针对系统性轻链（AL）淀粉样变性诊断难题，筛选生物标志物，发现相关代谢物及通路，助力早期诊断。
在医学的神秘世界里，系统性轻链（AL）淀粉样变性就像一个隐藏在暗处的 “神秘杀手”。它是一种由浆细胞克隆性增殖引发的罕见疾病，异常的轻链错误折叠后，会聚集形成不溶性的淀粉样纤维，悄无声息地 “入侵” 人体各个器官，严重威胁着患者的生命健康。在西方国家，每年每百万人中约有 8 - 12 人被它 “盯上”。
由于 AL 淀粉样变性的临床表现复杂多样，目前还缺乏特异性的实验室和影像学检查手段，这使得医生们在诊断时困难重重，误诊、漏诊的情况时有发生。诊断的延迟更是让患者的预后雪上加霜，在有效治疗出现之前，患者的中位总生存期（OS）仅有短短 12 个月左右。尽管近年来治疗手段有所进步，患者的中位 OS 提升到了 4.6 年，但仍有高达 25% 的患者在确诊后的 6 个月内离世。因此，寻找敏感、特异的生物标志物用于早期诊断，成为了医学领域亟待解决的难题。
为了攻克这一难题，北京大学第一医院的研究人员挺身而出。他们开展了一项旨在通过代谢组学和机器学习方法，筛选 AL 淀粉样变性诊断生物标志物的研究。该研究成果发表在《Annals of Hematology》上，为这一疾病的诊断带来了新的希望。
研究人员在这项研究中主要运用了以下关键技术方法：首先，收集样本，从 70 例新诊断的系统性 AL 淀粉样变性患者、48 例新诊断的多发性骨髓瘤（MM）患者和 29 例健康对照（HCs）中采集外周静脉血样本；其次，采用高效液相色谱 - 质谱（HPLC - MS）技术对样本进行代谢组学分析；然后，运用多种统计分析方法和机器学习算法，如主成分分析（PCA）、正交偏最小二乘法判别分析（OPLS - DA）、随机森林（RF）算法等，筛选差异代谢物并评估其诊断效能；最后，利用京都基因与基因组百科全书（KEGG）通路富集分析探索差异代谢物相关的代谢通路。
研究结果主要有以下几方面：
- 患者基线特征：研究共纳入 147 名参与者，包括 70 例 AL 淀粉样变性患者、48 例 MM 患者和 29 例 HCs。三组人群在年龄和性别上无显著差异。在 AL 淀粉样变性患者中，87.1% 为 λ 亚型，肾脏和心脏是最常受累的器官，分别占 88.6% 和 54.3%。MM 患者均符合症状性 MM 标准，大部分处于较高分期1。
- 代谢谱差异分析：研究检测到 850 种代谢物，通过筛选得到 322 种至少在三分之二样本中存在的代谢物。PCA 和 OPLS - DA 分析显示，AL 淀粉样变性患者与 HCs 的代谢谱存在明显差异，与 MM 患者的代谢谱也有一定区别，且 OPLS - DA 模型具有良好的预测效能和可靠性2。
- 差异代谢物筛选：依据严格的筛选标准，确定了 AL 与 HCs 组间的 12 种差异代谢物，AL 与 MM 组间的 13 种差异代谢物。这些差异代谢物在两组间的表达水平存在显著差异3。
- 潜在诊断生物标志物筛选：运用 RF 算法，发现植物鞘氨醇和不对称二甲基精氨酸（ADMA）在区分 AL 淀粉样变性与 HCs 方面表现出色，植物鞘氨醇在区分 AL 与 MM 时也有一定潜力。它们的受试者工作特征曲线（ROC）下面积（AUC）较高，诊断的敏感性和特异性良好45。
- 代谢通路分析：与 HCs 和 MM 相比，AL 淀粉样变性患者在淀粉和蔗糖代谢、戊糖和葡萄糖醛酸相互转化等代谢通路存在显著变化。这些通路的改变可能与 AL 淀粉样变性的发病机制密切相关67。
研究结论表明，代谢组学结合机器学习技术，成功筛选出植物鞘氨醇作为 AL 淀粉样变性早期诊断的潜在生物标志物，同时发现淀粉和蔗糖代谢、戊糖和葡萄糖醛酸相互转化这两条代谢通路可能反映了 AL 淀粉样变性发展和进展的关键病理过程。这一研究成果为 AL 淀粉样变性的早期诊断提供了新的方向和潜在的生物标志物，有助于提高疾病的早期诊断率，改善患者的预后。不过，该研究也存在样本量有限、潜在生物标志物需进一步验证等局限性，未来还需要更多的研究来深入探索和验证这些发现，为攻克 AL 淀粉样变性这一难题提供更坚实的理论和实践基础。
