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克隆性造血（CH）与多种疾病相关，本文综述其遗传分子机制、治疗策略等进展。
克隆性造血（CH）概述
克隆性造血（CH）指造血干细胞和祖细胞（HSPCs）因体细胞突变异常扩增，导致血细胞生成失衡，这一现象与衰老密切相关，随年龄增长，其患病率显著上升。常见的突变基因包括 DNMT3A、TET2 和 ASXL1，这些突变多呈现胞嘧啶向胸腺嘧啶的转变，是衰老的特征之一。CH 不仅增加血液系统恶性肿瘤风险，还与心血管疾病（CVDs）等非恶性疾病相关，对整体健康和寿命影响重大。
年龄相关的不确定潜能克隆性造血（CHIP）及其他 CH 相关现象
CHIP 是 CH 的一种特殊形式，表现为白血病驱动基因的体细胞突变，且在未诊断血液疾病或血细胞减少的个体中，变异等位基因分数（VAF）≥2% 。其患病率随年龄急剧上升，70 岁以上人群中，约 20% - 50% 携带 CH 克隆，导致全因死亡率增加 40% 。在长寿人群（≥90 岁）中，CH 克隆大小与突变数量相关，而非实际年龄。
镶嵌染色体改变（mCAs）也是 CH 相关现象，它是血细胞中大规模结构性染色体变化的年龄相关克隆性扩张，属于染色体镶嵌现象。mCAs 与血液系统恶性肿瘤相关，其患病率受年龄、吸烟、端粒长度等多种因素影响。其中，髓系 mCAs（M - mCAs）主要与髓系恶性肿瘤相关，淋巴系 mCAs（L - mCAs）则与淋巴系恶性肿瘤和自身免疫性疾病相关。此外，还有未确定驱动因素的 CH、微 CH 以及意义未明的克隆性血细胞减少等 CH 类别，表明 CH 突变在老年人中更为普遍。
CHIP 的亚型：髓系和淋巴系克隆性造血
髓系 CHIP（M - CHIP）和淋巴系 CHIP（L - CHIP）与不同的恶性肿瘤和健康结局相关。M - CHIP 以 DNMT3A、TET2 和 ASXL1 等基因的体细胞突变特征，主要增加髓系恶性肿瘤发生概率，大的 M - CHIP 克隆还与总体死亡率和冠心病（CAD）风险增加有关。L - CHIP 与 ATM、KMT2D 等基因的突变有关，在 40 - 70 岁成年人中的发生率为 1.3%，影响慢性淋巴细胞白血病（CLL）、单克隆 B 细胞淋巴细胞增多症（MBL）等疾病风险。区分 M - CHIP 和 L - CHIP 有助于分层造血恶性肿瘤风险。
端粒与 CH 的关系
端粒在染色体稳定性和保护中起关键作用，其长度与衰老和细胞分裂密切相关。CH 与衰老、细胞衰老相关，端粒酶的逆转录作用可缓解造血干细胞（HSCs）分裂时的端粒损耗，但这一保护机制随年龄减弱。研究表明，CHIP 的 VAF 越高，白细胞端粒长度（mLTL）越短，而较长的 LTL 会增加 CHIP 发生风险，二者存在双向关系。POT1 基因突变导致端粒延长，与遗传性 CH 和多种肿瘤相关。患有端粒生物学障碍（TBDs）的患者，CH 突变更频繁，患髓系肿瘤风险更高，mLTL 在 CHIP 和 CAD 之间起一定的中介作用。
CH 的遗传和分子层面
突变和基因
DNMT3A、TET2 和 ASXL1 是 CH 中最常突变的基因，在小鼠研究中，它们参与表观遗传调控，对 HSC 功能至关重要，但在人类 HSCs 中作用机制尚不完全清楚。近期研究发现近 70 个有正选择信号的基因与 CH 相关，新发现的驱动基因与血液系统恶性肿瘤及多种不良健康结局有关。
克隆扩张机制
衰老、癌症治疗、吸烟、环境暴露、肥胖等多种因素会影响 CH 的发生发展。遗传研究表明，不同人群对 CH 易感性存在差异，性别差异也会导致 CH 突变不同。此外，某些 CH 突变可能对寿命有保护作用。正向选择是驱动 CH 进化的主要因素，不同基因的突变生长速率不同，化疗、辐射、吸烟和炎症等因素会影响克隆适应性和优势生长。
乘客近似克隆扩张率（PACER）中的遗传易感性和遗传性
生殖系遗传变异在 CH 发展中起重要作用，全基因组关联研究（GWAS）确定了多个与 CHIP 和 mCAs 相关的染色体位点。研究发现 TCL1A 基因在 CHIP 和 mCAs 克隆扩张中起促进作用，其表达受特定遗传变异影响。克隆扩张率还受表观遗传因素和特定循环蛋白影响。
炎症和免疫反应
促炎信号和细胞因子在 CH 进展中起关键作用，为突变克隆扩张创造有利环境。炎症细胞因子促进 TET2 突变的 HSPCs 存活和扩张，巨噬细胞中 TET2 或 DNMT3A 缺失会增强促炎细胞因子产生，增加心血管疾病风险。阻断 IL - 6 等炎症信号通路可降低心血管风险，针对炎症小体的治疗也有潜在效果。
骨髓环境
衰老、CH 和骨髓微环境相互作用，形成炎症和克隆扩张的自我强化循环。衰老影响骨髓微环境，促进 CH 进展，改变 HSC 功能；CH 克隆扩张又会改变骨髓微环境，影响骨健康，促进 CH 进一步发展。例如，Dnmt3a 突变会增加破骨细胞生成，导致骨密度降低，与骨质疏松和骨关节炎相关。针对特定炎症通路或使用治疗骨质疏松的药物，有助于控制 CH 相关的骨并发症。
治疗策略和干预措施
抗炎治疗是减轻 CH 相关心血管风险和并发症的有前景的方法，针对 IL - 1β、IL - 6 等炎症通路的治疗以及 JAK2 抑制剂已显示出潜力，如 canakinumab 可降低 CH 患者心血管事件风险。针对炎症小体的靶向治疗，如 NLRP3 和 AIM2 抑制剂，可能更精确地控制炎症过程。联合治疗在实验模型中效果良好，如钙通道阻滞剂与其他药物联合可抑制突变 CHIP 细胞生长，恢复正常造血。但 IL - 6 抑制在降低 CHIP 携带者心血管疾病风险中的作用仍存在争议。
结论
CH 是一个复杂多面的现象，对人类健康影响广泛。遗传突变与环境因素相互作用，促进 CH 发展，增加多种疾病风险。目前对 CH 的认识不断深入，为开发新的治疗和预防策略奠定了基础。未来研究需要更精确的风险分层方法，深入探究 CH 对非血液系统疾病的影响，以及 CH 对衰老和整体健康的长期作用，有望为多种年龄相关疾病的管理带来突破。
