B7H3 靶向抗体偶联药物 YL201 治疗晚期实体瘤的重大突破

研究人员评估了 YL201 治疗晚期实体瘤的安全性、药代动力学和疗效，其安全性可接受且疗效良好，意义重大。

　　## 晚期实体瘤治疗新希望：B7H3 靶向抗体偶联药物 YL201
在癌症治疗领域，晚期实体瘤一直是难以攻克的难题。随着医学研究的不断深入，人们逐渐发现免疫检查点分子在肿瘤进展中扮演着关键角色。B7H3（CD276）作为 B7 家族的免疫检查点分子，在多种恶性肿瘤中高表达，不仅参与免疫逃逸，还通过非免疫机制促进肿瘤生长、转移、耐药以及血管生成 ，与患者预后不良密切相关。因此，B7H3 成为极具潜力的治疗靶点。

然而，开发有效的 B7H3 靶向分子困难重重。此前的 B7H3 双特异性抗体和单克隆抗体在临床试验中成效有限。在此背景下，抗体偶联药物（ADC）应运而生。ADC 将单克隆抗体的特异性与细胞毒性药物相结合，能够选择性地将毒性药物输送到表达靶抗原的肿瘤细胞，为攻克晚期实体瘤带来新希望。

中山大学肿瘤防治中心等多家机构的研究人员开展了一项全球、多中心、1/1b 期临床试验，旨在评估新型 B7H3 靶向 ADC 药物 YL201 在晚期实体瘤患者中的安全性、药代动力学和初步疗效。该研究成果发表在《Nature Medicine》上，为晚期实体瘤的治疗开辟了新道路。

研究方法

1. 试验设计：这是一项开放标签、多中心的临床研究，分为剂量递增阶段（1 期）和剂量扩展阶段（1b 期）。1 期在全球范围内开展，主要评估 YL201 的安全性，确定最大耐受剂量（MTD）和推荐扩展剂量；1b 期在中国进行，进一步评估药物在特定晚期实体瘤患者中的安全性和主要疗效 。
2. 患者选择：入组患者为 18 岁及以上（1 期）或 18 - 75 岁（1b 期）、经组织学确诊的晚期实体瘤患者，且无标准治疗方案可选。同时需满足预期寿命至少 3 个月、有可测量病灶、ECOG 体能状态评分 0 - 1 分以及器官和骨髓功能良好等条件。排除标准包括既往接受过 B7H3 靶向治疗、同时参与其他临床试验等 。
3. 药物使用：YL201 由 MediLink Therapeutics 提供，通过静脉注射给药，每 3 周一次。剂量递增阶段采用 3 + 3 设计，起始剂量为0.8mg/kg ，根据安全性评估确定后续剂量。剂量扩展阶段选取了2.0mg/kg和2.4mg/kg两个推荐扩展剂量 。
4. 评估指标：通过多种方式评估药物疗效和安全性。依据 RECIST 1.1 标准评估肿瘤反应，包括完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、稳定疾病（SD）和进展性疾病（PD）；通过实验室检测评估安全性，不良事件按照 NCI - CTCAE 5.0 版标准进行定义和分级 。

研究结果

1. 患者情况：2022 年 5 月 26 日至 2024 年 7 月 31 日，共 312 例患者入组，涵盖多种肿瘤类型，其中广泛期小细胞肺癌（ES - SCLC）79 例、鼻咽癌（NPC）75 例、非小细胞肺癌（NSCLC）68 例和食管鳞状细胞癌（ESCC）37 例等。多数患者为男性（77.6%），中位年龄 57 岁，15.4% 的患者基线时有脑转移，且所有患者均接受过标准治疗，59.9% 的患者至少接受过二线治疗 。
2. 安全性：97.1% 的患者出现治疗相关不良事件（TRAEs），常见血液学不良事件有白细胞减少（66.3%）、贫血（64.7%）和中性粒细胞减少（61.5%）；常见非血液学 TRAEs 包括厌食（35.6%）、恶心（26.3%）和低白蛋白血症（22.8%） 。54.5% 的患者发生 3 级或更高等级 TRAEs，治疗相关严重不良事件（SAEs）发生率为 29.2%，因 TRAEs 导致的治疗中断率为 36.2%，但治疗相关间质性肺疾病（ILD）发生率仅 1.3%，输液反应发生率 0.3% 。
3. 疗效：在 287 例可评估疗效的患者中，客观缓解率（ORR）为 40.8%，疾病控制率（DCR）为 83.6%，中位无进展生存期（mPFS）为 5.9 个月，中位缓解持续时间（mDOR）为 6.3 个月 。不同肿瘤类型的疗效存在差异，ES - SCLC 患者 ORR 达 63.9%，NPC 患者 ORR 为 48.6%，肺腺癌患者 ORR 为 28.6%，淋巴上皮瘤样癌（LELC）患者 ORR 为 54.2% 。
4. 药代动力学与推荐剂量：药代动力学分析表明，YL201 在0.8mg/kg至2.0mg/kg呈非线性清除动力学，高于2.0mg/kg呈线性清除动力学。根据安全性和药代动力学数据，确定推荐扩展剂量为2.0mg/kg和2.4mg/kg 。
5. 生物标志物：对部分患者的肿瘤组织和血液样本进行分析，发现 B7H3 膜表达和可溶性 B7H3（sB7H3）浓度与临床反应均无显著相关性，表明 B7H3 表达单独可能不是预测 YL201 疗效的充分生物标志物 。

研究结论与讨论

这项研究是目前评估 B7H3 靶向 ADC 在晚期实体瘤患者中应用的最大规模队列研究，首次报道了其在 EBV 相关肿瘤中的应用。YL201 展现出可管理的安全性和令人鼓舞的抗肿瘤活性，尤其在 ES - SCLC、NPC 和 LELC 患者中疗效显著。

在安全性方面，YL201 的血液学毒性与大多数以拓扑异构酶抑制剂为有效载荷的 ADC 相似，但治疗中断和剂量减少率相对较低，ILD 和输液反应发生率也较低。在疗效上，YL201 在 ES - SCLC 患者中的 ORR 优于标准二线治疗，为经大量预处理的患者带来了显著临床获益；在 NPC 患者中，也显示出良好疗效，为铂类化疗和 PD - 1 抑制剂治疗失败后的患者提供了新选择；LELC 患者同样从 YL201 治疗中获得较好疗效 。

不过，该研究也存在局限性。作为一项正在进行的单臂 1 期研究，疗效分析是初步的，B7H3 表达与治疗反应的相关性也不确定。未来需要进一步研究来明确 YL201 疗效的潜在机制，探索与其他免疫肿瘤药物的联合策略，以及更好地识别最可能从 YL201 治疗中获益的患者。

总的来说，YL201 为晚期实体瘤的治疗带来了新希望，其在特定肿瘤类型中的突出表现为后续 3 期临床试验奠定了坚实基础，有望为更多癌症患者带来生存获益。