光促进吡啶与硅硼烷的环收缩反应：高效构建2-氮杂双环[3.1.0]己-3-烯骨架及其在药物发现中的应用

编辑推荐：吡啶作为廉价易得的工业原料，其直接转化为药用价值高的吡咯烷骨架一直是合成化学的挑战。日本研究人员通过光促进吡啶与PhMe2SiBpin的环收缩反应，成功构建了含6-硅基-2-氮杂双环[3.1.0]己-3-烯骨架的吡咯烷衍生物，底物范围广、官能团兼容性好，为药物研发提供了高效合成策略。该成果发表于《Nature Communications》。

　　

在药物化学领域，吡咯烷骨架因其广泛存在于生物活性分子中而被称为"privileged structure"。然而，传统合成方法往往需要多步反应或特定前体，限制了结构多样性探索。相比之下，吡啶作为年产百万吨的化工基础原料，价格低廉且结构多样，但因其芳香稳定性难以直接转化为饱和氮杂环。现有吡啶环收缩策略多需预活化（如N-烷基化或氧化），且反应条件苛刻（如紫外光引发副反应）。如何实现吡啶的直接高效环收缩，成为扩展药物分子库的关键科学问题。

日本研究人员在《Nature Communications》报道了突破性解决方案：通过可见光促进吡啶与硅硼烷（PhMe₂SiBpin）的三组分反应，一步构建含6-硅基-2-氮杂双环[3.1.0]己-3-烯骨架的吡咯烷衍生物。该研究结合核磁监测、X射线衍射（XRD）和密度泛函理论（DFT）计算，揭示了反应通过2-硅基-1,2-二氢吡啶中间体经光触发硅迁移和电环化完成。实验证明365nm LED照射下，20种取代吡啶能以51-91%收率转化为目标产物，兼容酯基、酰胺、炔烃等官能团。克级放大和衍生化实验显示产物可进一步转化为四环吡咯烷、环丙胺等复杂结构。

关键技术包括：1）光化学反应优化（365/430nm LED筛选）；2）一锅法N-苯甲酰化保护策略；3）DFT计算（wB97XD/def2-TZVPP级别）阐明反应路径；4）XRD确证关键产物（4a、10a、11a）绝对构型。

反应开发

通过系统筛选发现PhMe₂SiBpin在365nm照射下与吡啶反应，以90%收率生成氮硼基-6-硅基-2-氮杂双环[3.1.0]己-3-烯2a。¹H NMR显示环丙烷氢原子出现在δ=-0.59至3.91ppm，XRD证实硅基与氮原子呈反式构型。对照实验证明硅硼烷协同作用至关重要，B₂pin₂或(PhMe₂Si)₂单独使用均无效。

底物范围

3-甲基至3-乙基吡啶生成C3位取代的异构体混合物（3v:3v'=37:42），而4-叔丁基吡啶因位阻效应专一生成反/顺式产物3f。含Weinreb酰胺（3k）、TBS醚（3g）等敏感基团的底物均能顺利转化，展示出色官能团耐受性。

衍生化应用

10mmol规模反应获得3g产物3a。氢化/Pd-C体系可选择性裂解环丙烷键得到6a（72%），而Tamao-Fleming氧化将硅基转化为羟基（7a，41%）。与2-吡喃酮9的逆电子需求Diels-Alder反应构建了四环骨架10a，酸性甲醇解则生成环丙胺衍生物11a。

机理研究

UV-Vis证实350nm吸收峰来自吡啶-硅硼烷加合物。DFT计算显示激发态¹A*经1,2-硅迁移生成乙烯基氮杂甲碱叶立德E（△G^?=6.4kcal/mol），随后对旋关环生成产物F。热力学控制的反向1,4-硅迁移需32.8kcal/mol能垒，与140℃实验现象吻合。

该研究开创了吡啶直接光化学环收缩的新策略，其核心价值在于：1）将工业原料转化为高附加值药物骨架；2）硅基作为多功能合成子实现多样性衍生；3）机理上首次揭示硅迁移/电环化的协同过程。相比Reiser课题组需重氮乙酸酯环丙烷化的传统方法，本方案步骤更简、底物更广，为氮杂环化合物库建设提供了通用平台。未来或可拓展至喹啉等稠环体系，推动"分子乐高"式药物设计发展。