铜催化动态动力学不对称 C?O 交叉偶联：制备手性芳基肟醚和二芳基醚的新突破

为解决手性芳基醚合成中不对称 O - 芳基化反应局限于去对称化策略、底物范围受限等问题，研究人员开展铜催化肟和酚与二芳基碘鎓盐的动态动力学不对称 C?O 交叉偶联研究。结果高效制备了多种手性芳基醚，该成果对有机合成意义重大。

　　在有机合成的广袤领域中，手性化合物的合成一直是化学家和药物研发人员关注的焦点。手性芳基醚作为众多天然产物和药物的关键结构单元，其独特的生物活性和广泛的应用前景吸引着无数科研工作者为之探索。然而，长期以来，合成手性芳基醚的不对称 O - 芳基化反应面临诸多困境。现有的方法大多局限于去对称化策略，这就好比在狭窄的胡同里寻找出路，极大地限制了底物的选择范围，使得许多潜在的合成路径无法实现。而且，已有的反应往往存在对映选择性不高、反应条件苛刻等问题，这些都像是一道道难以跨越的障碍，阻碍着手性芳基醚合成领域的发展。

正是在这样的背景下，青岛大学化学化工学院、山东大学化学化工学院等机构的研究人员，决心突破这些困境，开辟一条新的道路。他们开展了一项关于铜催化肟和酚与二芳基碘鎓盐的动态动力学不对称 C?O 交叉偶联研究。经过不懈努力，研究取得了令人瞩目的成果，相关论文发表在《Nature Communications》上。这一成果为手性芳基醚的合成带来了新的曙光，在有机合成领域具有极其重要的意义。

研究人员在开展这项研究时，运用了多种关键技术方法。他们通过优化反应条件筛选实验，对不同的铜催化剂、手性配体、反应溶剂以及二芳基碘鎓盐的反离子等进行了系统研究，从而确定了最佳反应条件。同时，利用 X 射线晶体学分析（X - ray crystallographic analysis）精确测定了部分产物的绝对构型，借助密度泛函理论（DFT）计算深入探讨了反应的区域选择性和对映选择性的起源，还通过动力学实验、非线性效应实验等一系列控制实验（control experiments），详细研究了反应的动态动力学拆分过程。

下面来详细了解一下研究结果。

1. 优化研究：研究人员选取了由三苯并环庚三烯酮衍生的三苯并环庚三烯酮肟（1a）作为底物，对其与Ph2IPF6（2a）的芳基化反应进行研究。在不同的反应条件下，如使用不同的铜催化剂（CuI、Cu(OAc)2、Cu(OTf)2、CuBr等）、手性双恶唑啉配体（L1 - L10）以及反应溶剂（二氯甲烷、甲苯、氯仿、四氢呋喃、丙酮等）进行实验。结果发现，CuBr作为催化剂、（S,S） - 二苯基双恶唑啉（L5）作为配体、丙酮作为溶剂时，能以 72% 的产率和 43% 的对映体过量值（ee）得到选择性邻位芳基化产物 3a。进一步研究还发现，改变二芳基碘鎓盐的反离子等条件对反应结果有不同程度的影响，最终确定了最佳反应条件。
2. 反应范围：在确定了优化条件后，研究人员对反应底物的范围进行了拓展。对于二芳基碘鎓盐，多种官能团，如卤素（F、Cl、Br）、甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、酯基、硝基等在芳环的间位或对位取代时都能被很好地兼容，能以 65% - 85% 的产率和 81% - 97% 的 ee 值得到手性肟醚 3。而且，芳环邻位带有供电子或吸电子基团的二芳基碘鎓盐，以及含有多取代芳基的二芳基碘鎓盐也能顺利参与反应。对于三苯并环庚三烯酮肟 1，多种具有不同电子性质的取代基在其底部或边缘芳环上时，反应都能良好进行，以 65% - 87% 的产率得到邻位芳基化产物 3ac - 3ao，大多数产物的对映选择性超过 90%。此外，该反应还适用于含氮杂环取代的肟，不过产物的对映选择性有所降低。研究人员还对酚的动态动力学不对称芳基化反应进行了研究，一系列二芳基碘鎓盐和 1 - 烯醛取代的 2 - 萘酚成功转化为具有良好产率和对映选择性的轴手性苯乙烯产物。
3. 立体化学稳定性研究和控制实验：为了评估手性芳基醚化合物的立体化学稳定性，研究人员对手性肟 1a、肟醚 3a 和轴手性苯乙烯 6ak 在不同温度下进行了外消旋化实验。结果表明，3a 在 70°C 的异丙醇中 3.5 小时后 ee 值略微下降至 83%，在 80°C 时逐渐降至 75%，由此计算出其在 80°C 时的旋转能垒为 28.9 kcal/mol。同样，肟 1a 在 60°C 时的旋转能垒为 27.7 kcal/mol，轴手性苯乙烯 6ak 在 70°C 时的旋转能垒为 28.1 kcal/mol。通过控制实验，研究人员发现光学活性的肟 1a 在反应过程中会发生外消旋化，然后与匹配的配体反应，从而实现高对映选择性的芳基化产物。在酚的不对称 C - O 偶联反应机制研究中，通过动力学实验和非线性效应实验，发现反应经历了涉及五元芳基烯烃内酯的过渡态，并且实际催化剂可能不是单核CuBr?L7配合物。通过 Hammett 图分析，发现富电子的二芳基碘鎓盐生成的铜中间体与 1 - 烯醛取代的 2 - 萘酚 1a 反应更有效。
4. DFT 研究：研究人员利用 DFT 计算进一步阐明了反应的区域选择性和对映选择性的起源。计算结果表明，生成实验观察到的 O - Ph 偶联产物的途径比生成 N - Ph 偶联产物的途径更有利，这与实验观察到的区域选择性一致。同时，计算发现生成对映体的次要途径比主要途径具有更高的能量垒，这也与实验观察到的对映选择性相符。通过对选择性决定过渡态的详细分析，发现非共价相互作用和空间位阻效应共同影响了反应的区域选择性和对映选择性。

在研究结论和讨论部分，研究人员成功报道了一种通过铜 / BOX 催化的对映选择性 O - 芳基化反应，实现了肟和酚的动态动力学不对称 C?O 交叉偶联。该方法能够高效制备多种具有高区域选择性和对映选择性的手性芳基肟醚和轴手性苯乙烯。控制实验揭示了肟的动态动力学拆分过程，DFT 研究则深入解释了区域选择性和对映选择性的起源。该反应具有反应条件温和、官能团耐受性好、起始原料易于获得以及使用商业双恶唑啉配体等优点，这意味着它在有机合成领域具有广阔的应用前景，为未来手性化合物的合成提供了一种强有力的新方法，有望推动相关领域的快速发展。