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为探究星形胶质细胞吞噬作用对成熟神经回路的影响，研究人员以纹状体为对象，发现其对皮质纹状体突触有选择性调控，这对理解大脑功能意义重大。
在大脑这个神秘的 “宇宙” 中，神经元之间通过突触传递信息，构建起复杂的神经回路，它们的正常运作是我们感知、思考、行动的基础。然而，随着研究的深入，科学家发现，在这庞大的神经回路系统里，成熟神经回路中的突触如何维持稳定和平衡，仍是一个待解之谜。尤其是星形胶质细胞（一种主要的神经胶质细胞）的吞噬作用，在这个过程中究竟扮演着怎样的角色，是否存在对特定神经回路的选择性调控，都吸引着科研人员不断探索。
为了揭开这些谜团，韩国脑研究机构（Korea Brain Research Institute，KBRI）的研究人员展开了深入研究。他们的研究成果发表在《Nature Communications》上，为我们理解大脑神经回路的调控机制带来了新的曙光。
在本次研究中，研究人员采用了多种关键技术方法。实验动物选用特定基因修饰的小鼠，通过立体定位注射技术，将病毒载体或荧光标记物精准导入小鼠脑部特定区域，如在构建 DAPS（Depletion of Astrocytic Phagocytosis in the Striatum，纹状体中星形胶质细胞吞噬作用缺失）小鼠模型时，向其背侧纹状体注射编码 GFAP（glial fibrillary acidic protein，胶质纤维酸性蛋白）启动子驱动的 Cre 的腺相关病毒（AAV - GFAP - EGFP - T2A - iCre）。运用免疫组化技术，对小鼠大脑切片中的突触相关蛋白进行染色和分析，从而确定突触的数量和类型变化。全细胞膜片钳技术则用于记录神经元的电活动，检测突触传递的变化情况。
研究结果主要从以下几个方面展开：
- 星形胶质细胞 MEGF10/MERTK 信号对成年纹状体兴奋性突触消除的作用：研究人员利用 DAPS 小鼠模型，敲除星形胶质细胞吞噬作用受体 Megf10 和 Mertk。记录背侧纹状体中型多棘神经元（MSNs）的自发兴奋性和抑制性突触后电流（sEPSCs 和 sIPSCs），发现 DAPS 小鼠 sEPSCs 的平均频率显著增加，而 sIPSCs 的频率和幅度不变。免疫组化分析显示，DAPS 小鼠背侧纹状体中兴奋性突触前标记物 VGLUT1 密度增加，VGLUT2 相关突触数量无变化，表明星形胶质细胞通过吞噬作用调控兴奋性突触传递，且优先靶向皮质纹状体突触。
- 星形胶质细胞吞噬作用对皮质纹状体突触数量的优先调控：为进一步验证，研究人员向小鼠皮质或丘脑注射 Alexa 568 标记的葡聚糖示踪剂，结果显示，正常小鼠纹状体中星形胶质细胞吞噬的皮质轴突多于丘脑轴突；DAPS 小鼠吞噬皮质轴突的数量减少，而吞噬丘脑轴突的数量不变，这表明纹状体星形胶质细胞优先吞噬皮质输入。
- 星形胶质细胞突触吞噬作用对皮质纹状体活动的优先调控：研究人员通过光遗传学方法，选择性激活皮质和丘脑的突触前纤维，记录 MSNs 的光诱发兴奋性突触后电位（EPSPs）。发现增加光强度时，DAPS 小鼠皮质纹状体光遗传学 EPSPs 的增加显著延迟，配对脉冲比率（PPR）显著增加，而丘脑纹状体的 EPSPs 和 PPR 不受影响，说明星形胶质细胞吞噬作用优先靶向调控背侧纹状体的皮质纹状体突触。
- 星形胶质细胞吞噬作用对皮质纹状体突触可塑性的需求：研究人员利用光遗传学方法在控制组和 DAPS 小鼠脑片的皮质传入纤维中诱导 θ 波爆发刺激（TBS），观察皮质纹状体长时程增强（LTP）。结果显示，控制组中 TBS 能诱导 N - 甲基 - D - 天冬氨酸（NMDA）受体依赖的皮质纹状体 EPSPs 增强，而 DAPS 小鼠中这种增强显著减弱，表明皮质纹状体通路的长期可塑性依赖于星形胶质细胞吞噬作用介导的突触重组，而丘脑纹状体 LTP 不依赖于此。
- 星形胶质细胞吞噬作用介导的突触周转对运动技能学习的贡献：研究人员对控制组和 DAPS 小鼠进行转棒实验（Rotarod test）和序列顺序任务（serial order，SO 任务）。在转棒实验中，DAPS 小鼠在训练初期运动技能学习表现低于控制组，但后期能达到正常水平；在 SO 任务中，DAPS 小鼠早期学习阶段成功 LR 序列的百分比更低，完成任务的时间更长，但后期学习效果与控制组相当。这表明星形胶质细胞对皮质纹状体回路的维持有助于成年小鼠运动技能和序列学习的早期阶段。
研究结论和讨论部分指出，本次研究表明星形胶质细胞通过 MEGF10/MERTK 持续调节成年纹状体中的突触重组，这与海马体中的情况相似，说明它们可能在多个脑区调节神经回路连接性。虽然目前尚不清楚星形胶质细胞识别特定突触类型的具体机制，但 “eat - me” 信号可能发挥重要作用。此外，研究还发现 DAPS 小鼠中皮质纹状体突触数量增加，但传递却下调，这可能是由于突触前功能的稳态变化。总之，该研究揭示了星形胶质细胞吞噬作用对皮质纹状体通路的优先调控，为理解成熟大脑中兴奋性突触的调节提供了重要依据，也为后续研究其他依赖星形胶质细胞突触重组的脑回路以及相关分子信号指明了方向。
