斑马鱼 sqstm1tmΔUBA突变模型：解析佩吉特骨病（PDB）机制的新利器

为探究 sqstm1/p62 突变对斑马鱼骨骼的影响，研究人员构建 sqstm1tmΔUBA斑马鱼模型，发现其有 PDB 特征，可助力研究 PDB 机制。

　　

泛素结合蛋白 p62 由 Sequestosome 1（SQSTM1）基因编码，是选择性自噬（autophagy）过程中至关重要的分子衔接器。已有研究表明，p62 蛋白中与泛素相关的结构域（ubiquitin - associated domain，UBA）发生杂合突变，即该结构域缺失或功能被破坏，是导致佩吉特骨病（Paget’s disease of bone，PDB）的主要遗传因素。PDB 是第二常见的骨骼疾病，其特点是破骨细胞（osteoclast）过度活跃，局部骨转换增加。在本研究中，科研人员试图探究类似的 sqstm1/p62 突变对斑马鱼骨骼会产生何种影响。

科研人员成功构建了 UBA 结构域提前截断的 sqstm1^tmΔUBA斑马鱼品系，并对杂合和纯合突变的斑马鱼进行了骨骼表型分析。纯合的 sqstm1^tmΔUBA斑马鱼在 6 个月龄（6 mpf）后出现早期致死现象，这可能与自噬过程失调有关。尽管如此，研究人员还是发现了骨骼异常情况，而且这种异常在年龄较大的斑马鱼中更为严重，纯合突变斑马鱼的骨骼异常程度比杂合突变的更明显。

通过微型计算机断层扫描（MicroCT）分析和组织学染色发现，杂合 sqstm1^tmΔUBA斑马鱼的椎体和（或）骨密度发生了改变。在携带 sqstm1^tmΔUBA突变等位基因的斑马鱼中，还检测到了骨细胞性骨溶解的迹象，12 个月龄（12 mpf）时，杂合突变体中扩大的骨细胞陷窝比例更高（杂合突变体为 36%，野生型为 20%）。通过鳞片组织形态计量学分析，研究人员还发现，6 个月龄的纯合 sqstm1^tmΔUBA斑马鱼鳞片吸收程度更高。

综上所述，研究人员构建了具有 PDB 特征的 Sqstm1 突变斑马鱼模型，其特征为局部骨缺损和破骨细胞活性增强。该模型有助于进一步明确 PDB 的发病机制，以及其他与 p62 相关的（病理）生理过程。