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人工智能（AI）可变革药物研发，本文综述其在靶点识别、药物发现等阶段的应用及局限。
引言
在药物研发领域，传统模式面临诸多困境，如成本高昂、耗时漫长且成功率低。平均而言，一种新药从研发到上市需 10 - 15 年，成本约 26 亿美元，且成功率不足 10% 。临床开发失败多与安全性和有效性相关，凸显优化临床前流程的迫切性。人工智能（AI）凭借强大的数据处理能力，为药物研发带来新契机，有望变革这一领域。
药物发现和早期临床开发的传统模式
传统癌症药物发现流程复杂，或从确定治疗靶点开始，或先选择具有抗增殖活性的化学实体。后者的临床前研究耗时久、成本高，需确定化合物结合靶点、作用机制及联合策略等。“组学” 技术的应用有助于发现新的可成药靶点，基于基因组分析指导的 “个性化模型” 比传统经验治疗更具临床优势。
在靶点识别与药物发现方面，全基因组分析结合功能研究助力发现新的致癌弱点，基因敲除和高通量筛选（HTS）等实验方法发挥重要作用，如 CRISPR - Cas9 技术。然而，并非所有蛋白质都可成药，成药蛋白需具备特定特征，如明确的结合位点、可及性和稳定性等，转录因子等部分蛋白因结构特点难以成药。新化学实体的发现依赖 HTS 技术筛选化合物库，并结合构效关系（SAR）研究优化化合物性质，此过程称为先导优化。
早期临床试验设计中，I 期试验主要评估新药安全性和最佳剂量，确定最大耐受剂量（MTD）和剂量限制毒性（DLT），常采用 3 + 3 等经典设计。但这些方法存在局限性，如耗时、未考虑患者异质性、对长期安全性数据收集不足等，影响后续临床开发设计。
人工智能在癌症研究中的应用
靶点识别中的 AI
AI 在靶点识别中优势显著，能分析海量复杂数据集，挖掘隐藏模式，预测潜在治疗靶点。通过整合多组学数据，可识别关键生物标志物和可成药靶点，如机器学习（ML）和深度学习（DL）算法可处理基因组、蛋白质组和转录组数据。AI 还擅长基于网络的方法，分析基因、蛋白质和通路的相互作用网络，确定疾病进展的关键节点。卷积神经网络（CNNs）、循环神经网络（RNNs）可预测药物 - 靶点相互作用，生成对抗网络（GANs）辅助设计新分子，强化学习（RL）模型探索未知化学空间。未来，单细胞和空间转录组分析结合 AI 技术，有望更精准地识别靶点，如利用 CNNs 自动识别空间转录组图像中的模式，关联基因表达数据。
药物发现中的 AI
在药物发现阶段，AI 在虚拟筛选和从头药物设计方面发挥重要作用。虚拟筛选是药物发现的关键步骤，基于结构的虚拟筛选（SBVS）利用靶点 3D 结构预测化合物结合情况，传统方法存在局限性。ML 模型用于基于配体的虚拟筛选（LBVS），结合定量构效关系（QSAR）探索新候选药物。近年来，深度学习推动了深度 QSAR 发展，可更高效筛选化合物库，结合其他虚拟筛选技术，提升筛选效果。基于 CNN 的评分函数在虚拟筛选中逐渐兴起，能处理大量数据，识别化学结构与生物靶点结合的模式。
从头药物设计是 AI 在药物发现中的重要应用，可创造全新分子结构。RL 和生成模型如 GANs、变分自编码器（VAEs）用于设计新化合物，但新分子可能存在稳定性、可合成性和生物活性等问题。
先导优化中的 AI
先导优化阶段，AI 助力提升药物性质。AI 增强分子动力学（MD）模拟，更准确预测分子在生理环境中的行为，加速模拟进程。AI 模型可预测药物 - 药物相互作用和毒性，分析分子结构和生物通路，识别潜在毒性化合物，减少临床试验中因毒性导致的失败。多模态模型和 QSAR 结合，整合多种数据预测化合物生物活性，AI - 驱动的 QSAR 模型利用多种 ML 算法提升预测准确性，如随机森林、支持向量机（SVMs）和神经网络等，深度神经网络（DNNs）可自动学习分子特征，基于图的 QSAR 利用分子图结构信息增强预测能力。例如，PaccMann 框架整合多种数据预测癌细胞对化合物的敏感性，PaccMann^RL 通过强化学习生成个性化抗癌化合物。
精准医学和早期临床开发中的 AI
AI 在精准医学和早期临床开发中应用广泛。通过分析基因组、蛋白质组和临床数据，AI 可识别与药物反应或耐药相关的生物标志物，预测患者对药物的反应，推动个性化治疗策略发展。在早期药物开发中，AI 用于患者招募和试验地点选择，评估电子健康记录（EHRs）快速筛选合适患者；进行试验结果预测建模，模拟不同试验设计，减少试验失败；优化试验方案，调整剂量、治疗时长和患者特征等变量；实现自适应试验设计，根据试验数据实时调整方案，支持分散式临床试验（DCTs）；利用真实世界数据（RWD）和历史试验数据创建合成对照臂（SCAs），解决传统试验的伦理、后勤和成本问题；创建数字双胞胎，在虚拟环境中测试治疗方案，降低风险、优化治疗策略。此外，可解释 AI 方法用于改善 I 期肿瘤临床试验的患者匹配，AI 还用于管理临床试验，提高效率。
AI 在早期药物发现和开发中的局限性
AI 在早期药物发现和开发中存在多方面局限。计算和数据质量方面，训练数据不具代表性或有限时，AI 模型会产生偏差，影响预测准确性，许多肿瘤临床试验数据存在偏差，合成数据（SD）可缓解但存在过拟合风险。AI 模型对输入数据敏感，低质量数据导致不可靠输出。伦理和监管方面，AI 驱动的药物发现涉及大量患者数据，存在隐私和数据保护问题，监管机构对药物安全性和有效性证据要求与 AI 的迭代、预测特性不匹配，影响 AI 成果在监管申报中的应用。数据质量方面，历史数据集可能不完整、不一致或缺乏代表性，整合多模态数据存在挑战，影响 AI 模型性能。
结论
AI 为药物研发带来诸多优势，在靶点识别、药物筛选、先导优化和早期临床试验等方面发挥重要作用，推动精准医学发展，提高癌症治疗成功率。然而，AI 无法解决临床前模型不精准等问题，部分药物在简单模型有效但在人体复杂系统中失败。将 AI 与现有药物研发模型整合面临挑战，需多学科团队协作。但随着技术发展和应用深入，AI 有望逐步克服局限，加速药物研发进程，为患者带来更多有效治疗方案。
