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为探究放疗联合 PD-L1 抑制剂对食管鳞癌（ESCC）的作用，研究发现二者协同增强抗肿瘤免疫，意义重大。
食管癌，作为全球范围内常见的恶性肿瘤之一，严重威胁着人类的健康。其中，食管鳞癌（Esophageal Squamous Cell Carcinoma，ESCC）尤为棘手，因其早期症状隐匿，多数患者确诊时已处于晚期，预后情况不容乐观。目前，对于不可切除的局部晚期 ESCC，标准治疗方案是根治性放化疗，但局部肿瘤复发率居高不下，患者 5 年总生存率仅为 20%-25% 。
免疫检查点抑制剂（Immune Checkpoint Inhibitors，ICIs）的出现，为 ESCC 的治疗带来了新的希望。已有研究表明，PD-1/PD-L1 单药治疗能改善晚期 ESCC 患者的生存状况，展现出一定的疗效和安全性。然而，由于肿瘤免疫微环境的异质性，仅有 20% 的 ESCC 患者对 ICIs 单药治疗有响应。与此同时，放疗（Radiotherapy，RT）在 ESCC 的各阶段治疗中都有应用，且能对肿瘤免疫反应产生重要影响。放疗可诱导肿瘤细胞发生免疫原性死亡，产生肿瘤抗原，进而激活全身抗肿瘤免疫反应。而且，放疗与 ICIs 联合治疗在多种癌症的临床前模型中已证实具有协同抗肿瘤效应。但放疗联合 PD-L1 抑制剂在 ESCC 中的协同作用及分子机制尚未完全明确。
为了解决这些问题，杭州市肿瘤医院等机构的研究人员开展了相关研究。该研究成果发表在《BMC Cancer》上，为 ESCC 的治疗提供了新的思路和依据 。
在这项研究中，研究人员运用了多种关键技术方法。首先是细胞培养与动物实验，将小鼠 ESCC 细胞系 mEC25 接种到 C57BL/6 小鼠体内，构建 ESCC 小鼠模型，并对荷瘤小鼠进行不同处理分组。其次，采用流式细胞术分析肿瘤、脾脏和肿瘤引流淋巴结（Tumor Draining Lymph Node，TDLN）中的免疫细胞群体变化。再者，通过 RNA 测序（RNA-seq）和生物信息学分析，研究不同处理后肿瘤组织的转录组变化，探究免疫基因表达的改变 。
研究结果主要如下：
- 联合治疗增强抗肿瘤效果：通过构建小鼠模型，研究人员发现放疗联合抗 PD-L1 抑制剂（radiotherapy combined with anti-PD-L1 inhibitor，radioimmunotherapy）能协同增强抗肿瘤免疫反应，显著抑制肿瘤生长，延长荷瘤小鼠的生存时间。与单独放疗、单独抗 PD-L1 抗体治疗及对照组相比，联合治疗组的肿瘤生长明显减缓，小鼠中位生存时间从对照组的 24 天、单独抗 PD-L1 抗体治疗组的 28 天、单独放疗组的 26 天，延长至联合治疗组的 33 天 。
- 调节 T 细胞浸润：利用流式细胞术分析发现，在肿瘤组织中，联合治疗在第 14 天显著增加了 CD8+T 细胞的浸润，同时降低了调节性 T 细胞（Regulatory T cells，Tregs）的比例，提高了 CD8+T 细胞与 Tregs 的比值。在脾脏和 TDLN 中也观察到了类似的趋势，这表明联合治疗可以通过调节 T 细胞的浸润来增强抗肿瘤免疫 。
- 增强免疫记忆激活：研究人员进一步研究发现，联合治疗能够增强免疫记忆的激活。在肿瘤、脾脏和 TDLN 中，联合治疗增加了效应记忆 T 细胞（effector-memory T cells，CD44+CD62L-）和中枢记忆 CD8+T 细胞（central-memory CD8+T cells，TCM，CD44+CD62L+）的比例，这对于维持长期的抗肿瘤免疫反应具有重要意义 。
- 促进效应 CD8+T 细胞的细胞毒性功能：通过检测效应 CD8+T 细胞中干扰素 -γ（Interferon-gamma，IFN-γ）和颗粒酶 B（Granzyme B，GZMB）的表达，发现联合治疗显著提高了这些细胞毒性分子的表达水平，增强了效应 CD8+T 细胞的细胞毒性功能，使其能够更有效地杀伤肿瘤细胞 。
- 影响 PD-1 表达：联合治疗导致肿瘤浸润 CD8+T 细胞上 PD-1 的表达增加，虽然这可能与 T 细胞耗竭有关，但同时也提示联合治疗可能增加了肿瘤抗原的呈递 。
- 抑制免疫抑制细胞的招募：联合治疗显著减少了肿瘤组织中免疫抑制性的 M2 型肿瘤相关巨噬细胞（Tumor-Associated Macrophages，TAMs）和髓源性抑制细胞（Myeloid-Derived Suppressor Cells，MDSCs）的比例，重塑了免疫刺激的肿瘤微环境 。
- 引发免疫刺激的肿瘤微环境：RNA-seq 分析显示，联合治疗诱导了细胞因子 - 细胞因子受体相互作用、趋化因子信号通路等信号通路的富集，增加了趋化因子 CXCL9 和 CXCL10 的表达，促进了先天免疫和适应性免疫反应，营造了免疫刺激的肿瘤微环境 。
综合研究结论和讨论部分，放疗联合 PD-L1 抑制剂在 ESCC 小鼠模型中展现出了显著的协同抗肿瘤效果。该联合治疗通过重塑肿瘤免疫微环境，刺激 CD8+T 细胞浸润，提高效应 CD8+T 细胞的活性，增加 TCM的浸润，同时减少 M2-TAMs 和 Tregs 的积累，从而增强了抗肿瘤免疫反应。此外，联合治疗还在脾脏和 TDLN 中引发了系统性免疫反应。尽管该研究存在一定的局限性，如未完全消除小鼠体内的移植肿瘤、仅使用了一种细胞系等，但依然为 ESCC 的治疗提供了一种有前景的策略，有望为临床研究和治疗提供重要的参考 。
