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为探究非小细胞肺癌（NSCLC）中 EGFR 突变作用，研究人员分析病例，发现独特家族突变，对临床意义重大。
肺癌突变探秘：EGFR 基因的家族密码与临床启示
在肺癌研究的领域中，非小细胞肺癌（Non-Small Cell Lung Cancer，NSCLC）一直是备受关注的焦点。近年来，随着分子肿瘤学的飞速发展，越来越多的研究揭示了遗传因素在肺癌发病机制中的重要作用。其中，表皮生长因子受体（Epidermal Growth Factor Receptor，EGFR）基因的突变成为了研究的热点。EGFR 突变不仅与 NSCLC 的发生发展密切相关，还影响着患者对靶向治疗药物的反应。然而，目前对于 EGFR 突变，尤其是一些罕见突变在肿瘤发生、治疗反应以及遗传模式中的具体作用，仍存在许多未知。
为了深入探索这些问题，来自希腊、塞浦路斯和德国等多地的研究人员开展了一项别具意义的研究。他们聚焦于 NSCLC 患者中 EGFR 突变的情况，旨在揭示这些突变背后隐藏的奥秘。该研究成果发表在《BMC Medical Genomics》杂志上，为肺癌研究领域提供了新的思路和方向。
研究人员在此次研究中运用了多种关键技术方法。其中，下一代测序（Next Generation Sequencing，NGS）技术发挥了核心作用。研究人员通过对肿瘤样本和血液样本进行 NGS 检测，全面分析 EGFR 基因的突变情况。在检测肿瘤样本时，针对母亲的肿瘤样本采用了福尔马林固定石蜡包埋（Formalin-Fixed Paraffin-Embedded，FFPE）组织样本进行检测，而对儿子的肿瘤样本则采用血浆进行检测；在检测种系状态时，对两人均采用全血样本进行 NGS 检测 。通过这些样本检测，研究人员能够精准地识别出 EGFR 基因上的突变位点，为后续的研究分析奠定了坚实基础。
下面让我们详细了解一下该研究的主要结果：
- 病例呈现：研究人员发现一对从未吸烟的高加索人种母子，分别在 57 岁和 43 岁时被诊断出患有晚期转移性肺腺癌。对母亲的肿瘤进行分子分析时，利用 NGS 技术检测到 EGFR 基因的两个突变：一个是位于外显子 21 的激活突变 c.2573T>G；p.Leu858Arg（p.L858R），这个突变预示着患者对 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂（Tyrosine Kinase Inhibitors，TKIs）敏感；另一个是位于外显子 21 的体细胞非致病性突变 c.2612 C>A；p.Ala871Glu（p.A871E），其意义尚不明确（Variant of Uncertain Significance，VUS）。儿子的肿瘤分子分析结果显示，他也携带了与母亲相同的两个 EGFR 突变。进一步的基因检测表明，儿子的 A871E 突变具有种系起源，很可能是从母亲那里遗传而来12。
- 治疗反应差异：母亲在近 6 年的治疗过程中，接受了多种治疗方案，包括 EGFR TKIs、化疗和免疫疗法。在使用奥希替尼（Osimertinib）作为第四线治疗方案时，病情稳定了 6 个月。儿子则在确诊后直接使用奥希替尼进行治疗，3 个月后出现了明显的部分缓解，这种缓解状态持续了 15 个月，整个治疗过程持续了约 18 个月。但后续两人均出现了疾病进展，母亲出现脑转移，儿子出现骨转移。尽管两人都携带相同的两个 EGFR 突变，但对治疗的反应和疾病进展情况存在一定差异32。
在研究结论与讨论部分，研究人员指出，他们的研究描述了一对患有转移性肺腺癌的母子，均携带激活的外显子 21（p.L858R）EGFR 突变和种系 EGFR（A871E）突变。这一发现凸显了进一步探究种系突变（包括 A871E 突变）在肿瘤发生中的作用、对治疗反应的影响以及遗传模式的必要性。种系检测对于 NSCLC 患者具有重要的临床意义，尤其是在家族风险评估和早期检测方面。然而，目前对于携带 EGFR 种系突变的患者，尚未建立明确的肺癌筛查建议。同时，不同人群中致病性变异的存在情况和相应风险也需要进一步评估。
从治疗反应来看，以往研究表明，大多数携带种系致病性突变的肺腺癌患者不会同时携带第二个 EGFR 体细胞激活突变，但本研究中的两位患者却并非如此。此外，虽然一些研究显示像 A871E 这样的罕见突变对 EGFR TKIs 反应不佳，但本研究中的儿子却对奥希替尼有显著反应。这些差异强调了需要更多临床数据来深入了解 A871E 突变与 TKI 反应性之间的关系。
这项研究也存在一定的局限性。例如，缺乏对 A871E EGFR 突变作用的体外验证，以及对亲属进行级联检测的信息有限。同时，由于疾病进展后再次活检和相关基因检测费用高昂且在希腊无法报销，患者未选择再次活检，导致缺乏疾病进展后基因的动态结果。但该研究的优势在于描述了一对一级亲属同时携带 EGFR 的种系突变和常见激活突变，为 EGFR 种系突变的研究提供了新的案例，有助于推动对其临床意义的进一步研究。
总的来说，该研究通过对一对母子 NSCLC 病例的详细分析，为 EGFR 突变在肿瘤发生、治疗反应和遗传模式方面的研究提供了重要线索。虽然还有许多问题有待解决，但它为后续的研究指明了方向，有望在未来推动肺癌精准治疗和预防领域取得新的突破，让我们对肺癌的认识和应对能力上升到一个新的台阶。
