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三阴性乳腺癌（TNBC）免疫治疗发展迅速，本文聚焦其反应预测指标的研究进展及应用。
一、引言
三阴性乳腺癌（TNBC）是一种特殊类型的乳腺癌，其雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和人表皮生长因子受体 2（HER2）均呈阴性表达。TNBC 具有侵袭性强、复发率高、预后差等特点，传统治疗手段效果有限。近年来，免疫治疗的出现为 TNBC 的治疗带来了新的希望，无论是在早期还是晚期 / 转移性 TNBC 的治疗中，免疫治疗都显著改变了 TNBC 的治疗格局。然而，并非所有 TNBC 患者都能从免疫治疗中获益，而且免疫治疗还可能引发严重的免疫相关不良反应。因此，寻找和验证能够预测患者对免疫治疗反应及获益情况的生物标志物迫在眉睫。
二、TNBC 免疫治疗现状
免疫治疗在 TNBC 治疗中已占据重要地位。在早期 TNBC 的治疗中，免疫治疗与化疗联合，能够增强对肿瘤细胞的杀伤作用，提高病理完全缓解（pCR）率，为患者带来更好的预后。例如，一些临床研究表明，在术前新辅助治疗阶段，使用免疫检查点抑制剂联合化疗，部分患者的肿瘤明显缩小，手术切除的难度降低，且术后复发风险也有所减少。
对于晚期 / 转移性 TNBC 患者，免疫治疗同样发挥着关键作用。与传统化疗相比，免疫治疗能够激活患者自身的免疫系统，使其持续对抗肿瘤细胞，延长患者的生存期。不过，免疫治疗的疗效存在个体差异，部分患者可能对免疫治疗无反应，甚至出现病情进展。这种疗效的不确定性，使得寻找有效的免疫治疗反应预测指标成为 TNBC 研究领域的关键问题。
三、免疫治疗反应预测指标的研究进展
- 生物标志物的探索
- 肿瘤突变负荷（TMB）：TMB 反映了肿瘤细胞基因组中体细胞突变的数量。一般来说，TMB 高的肿瘤细胞具有更多的新抗原，能够更容易被免疫系统识别和攻击。在 TNBC 的研究中发现，TMB 较高的患者对免疫治疗的反应更好，生存期也相对较长。这是因为高 TMB 意味着肿瘤细胞存在更多异常的蛋白质，这些蛋白质可以作为新抗原激活机体的免疫反应，吸引免疫细胞如 T 细胞、NK 细胞等来攻击肿瘤细胞。
- 微卫星不稳定性（MSI）：MSI 是由于 DNA 错配修复（MMR）基因缺陷导致的基因组不稳定状态。具有 MSI-H（高度微卫星不稳定）的肿瘤细胞含有大量插入或缺失突变，产生独特的抗原，使肿瘤细胞更易被免疫系统识别。在 TNBC 中，虽然 MSI-H 状态的患者比例相对较低，但这类患者对免疫治疗的响应率较高。例如，一些临床试验显示，MSI-H 的 TNBC 患者接受免疫检查点抑制剂治疗后，客观缓解率明显高于 MSI-L（低度微卫星不稳定）或 MSS（微卫星稳定）的患者。
- 程序性死亡受体配体 1（PD-L1）表达：PD-L1 是免疫检查点的重要组成部分，肿瘤细胞表面的 PD-L1 可以与 T 细胞表面的程序性死亡受体 1（PD-1）结合，抑制 T 细胞的活性，使肿瘤细胞逃避机体的免疫监视。研究发现，TNBC 患者肿瘤组织中 PD-L1 的表达水平与免疫治疗疗效相关。PD-L1 阳性表达的患者可能从免疫检查点抑制剂治疗中获得更好的疗效。不过，PD-L1 的检测方法和阳性判断标准尚未完全统一，不同检测平台和判读阈值可能导致结果差异，这在一定程度上影响了其作为预测指标的准确性和可靠性。
- 其他潜在预测指标
- 肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）：TILs 是浸润在肿瘤组织中的淋巴细胞，包括 T 细胞、B 细胞、NK 细胞等。它们是机体免疫系统对抗肿瘤的重要组成部分。在 TNBC 中，高 TILs 水平与较好的预后相关，并且与免疫治疗的疗效也存在关联。高 TILs 水平意味着肿瘤微环境中有更多的免疫细胞在积极对抗肿瘤，这些免疫细胞可以释放细胞因子、杀伤肿瘤细胞等。研究表明，TILs 丰富的 TNBC 患者接受免疫治疗后，更有可能获得较好的治疗反应，生存期也更长。
- 基因表达谱：通过对 TNBC 患者肿瘤组织的基因表达谱分析，可以发现一些与免疫治疗反应相关的基因特征。例如，某些与免疫激活、炎症反应相关的基因高表达，或者与免疫逃逸相关的基因低表达，都可能预示着患者对免疫治疗有更好的反应。此外，基因表达谱还可以帮助了解肿瘤细胞的内在生物学特性，为个性化治疗提供更全面的信息。
四、预测指标在患者选择和个性化管理中的应用
- 指导治疗决策基于上述免疫治疗反应预测指标，医生可以更精准地选择适合免疫治疗的 TNBC 患者。对于 TMB 高、MSI-H 或 PD-L1 阳性表达的患者，优先考虑使用免疫治疗，或者将免疫治疗与其他治疗手段联合应用，以提高治疗效果。相反，对于预测指标显示对免疫治疗可能不敏感的患者，可以选择其他更合适的治疗方案，避免不必要的免疫治疗及其带来的不良反应，节省医疗资源。
- 监测治疗效果和疾病进展在免疫治疗过程中，通过动态监测这些预测指标的变化，可以及时了解治疗效果和疾病进展情况。例如，如果患者在治疗初期 TILs 水平逐渐升高，PD-L1 表达也有所变化，可能预示着治疗有效；而如果 TMB 水平在治疗过程中出现下降，或者原本阳性的 PD-L1 转为阴性，可能提示肿瘤细胞出现了免疫逃逸，疾病可能进展，此时需要及时调整治疗方案。
- 开发新的治疗策略对免疫治疗反应预测指标的深入研究，有助于发现新的治疗靶点和通路。例如，针对 TMB 高的肿瘤细胞中存在的特定突变基因，可以开发针对性的靶向药物，与免疫治疗联合使用，增强治疗效果。此外，通过研究 MSI-H 肿瘤细胞的免疫逃逸机制，也可以探索新的免疫治疗方法，打破肿瘤细胞的免疫逃逸，提高免疫治疗的疗效。
五、挑战与展望
尽管在 TNBC 免疫治疗反应预测指标的研究方面取得了一定进展，但仍面临诸多挑战。首先，目前发现的预测指标都存在一定的局限性，如 PD-L1 检测的标准化问题、TMB 计算方法的差异等，这使得不同研究之间的结果难以直接比较，影响了预测指标的临床应用。其次，肿瘤微环境非常复杂，单一的预测指标可能无法全面准确地预测免疫治疗的疗效，需要寻找多个指标联合的预测模型，提高预测的准确性。
未来，随着技术的不断进步，如单细胞测序、液体活检等技术的发展，有望发现更多更精准的免疫治疗反应预测指标。同时，加强多中心、大样本的临床研究，统一检测方法和标准，将有助于验证这些预测指标的临床价值，推动 TNBC 免疫治疗向更加精准、个性化的方向发展，为 TNBC 患者带来更多的生存希望。
