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这篇综述探讨现代生活方式因素（如昼夜节律紊乱、睡眠不足等）对微生物组的影响及相关疾病机制。
### 引言
生活中，我们的身体里居住着无数微生物，它们可不是 “吃白饭” 的。肠道微生物群包含细菌、真菌、古菌、病毒等各种 “小居民”，与我们的身体关系密切。这些微生物对维持身体正常运转意义重大，像调节免疫平衡、参与新陈代谢、阻挡有害病菌定植等都有它们的功劳。肠道微生物组在人 3 岁后相对稳定，但也会受到饮食、环境和生活方式的影响。本文就聚焦现代生活方式因素，看看它们是如何影响微生物组的。
昼夜节律
昼夜节律（CR）是生物体内与 24 小时昼夜周期同步的自然生理和行为波动。在人体中，它由下丘脑视交叉上核的光响应中枢起搏器神经元控制，这些神经元就像 “总指挥官”，驱动着外周组织中分子时钟的节律性表达活动。不过，现代生活中的人造光暴露、轮班工作和飞机旅行（时差）等，都可能干扰昼夜节律，增加肥胖、糖尿病、炎症和癌症等疾病的患病风险。
研究发现，肠道微生物群是昼夜节律的一部分，还参与了昼夜节律紊乱相关疾病的发展。十多年前，科学家就发现小鼠和人类粪便中许多细菌类群的相对丰度会出现昼夜波动，比如小鼠的梭菌目、乳杆菌目、拟杆菌目，人类的副杆菌属、毛螺菌属、布劳特氏菌属等。小鼠小肠中的微生物群组成、微生物载量以及细菌与上皮细胞的附着情况也存在节律性变化。
昼夜节律对微生物群的调节机制很复杂，中枢和外周时钟、光信号、进食行为、饮食和性别等都在其中发挥作用。缺乏关键时钟基因（如 Period1/2Per1/2、brain and muscle ARNTlike 1Bmal1、Clock）的小鼠，进食节律紊乱，微生物群组成的节律性变化也消失或减弱。限时进食（TRF）能在一定程度上恢复这些小鼠的微生物群昼夜节律，这说明不规律的进食行为是导致微生物群节律异常的重要原因。此外，肠道上皮、肝脏和肠道 3 型天然淋巴细胞（ILC3s）中时钟基因的缺陷，也会改变特定细菌类群的节律性振荡。
微生物群在宿主代谢的昼夜控制中扮演着重要角色。用抗生素清除微生物群或使用无菌小鼠的研究发现，微生物群缺失会显著改变肝脏、肠道、脂肪组织等主要代谢器官的节律性基因表达。例如，微生物群能通过调节肝药代谢酶的昼夜节律，影响药物代谢。在脂质吸收方面，微生物群通过抑制 Rev-Erb alphaRevErbα，调控肠道上皮细胞（IECs）的昼夜节律脂质吸收，这一过程涉及树突状细胞（DCs）中 Toll 样受体（TLR） - 髓样分化初级反应 88（MYD88）的激活、ILC3s 产生白细胞介素 - 22（IL22），最终激活 IECs 中的信号转导和转录激活因子 3（STAT3）。
昼夜节律与微生物代谢产物的振荡也有关联。胆汁酸和短链脂肪酸（SCFAs）等微生物代谢产物的水平会随昼夜节律变化。给小鼠定时口服 SCFAs，能改变其肝脏、肾脏和下颌下腺等外周组织中时钟基因的表达节律。高脂肪饮食（HFD）会降低 SCFAs 水平，减弱其振荡，同时增加硫化氢（H2S）水平。SCFAs 和产生 SCFAs 的细菌无菌上清液，能通过组蛋白去乙酰化酶 3（HDAC3），诱导小鼠和人类肠类器官中时钟基因 Per2 和 Baml1 的相移表达，而 H2S 供体 NaHS 则会抑制肝脏时钟的节律性。
昼夜节律和微生物群共同调节肠道免疫环境的昼夜节律。许多宿主免疫成分在 IECs 中呈现节律性表达，像先天受体 TLRs、核苷酸结合寡聚化结构域蛋白 2（NOD2），抗菌蛋白再生家族成员 3γ（REG3γ）、脂质运载蛋白 - 2（LCN - 2）、S100 钙结合蛋白 A8（S100A8），屏障蛋白粘蛋白 2（MUC2）、紧密连接蛋白 8（CLDN8），以及主要组织相容性复合体 II 类（MHC - II）等。革兰氏阴性菌来源的脂多糖能促进 TLRs 和 NOD2 的节律性表达，进而影响转录因子激活蛋白 - 1（AP - 1）和核因子 κB（NF - κB）的节律性活动。小肠中乳酸杆菌 OTUs 的振荡与 REG3γ 的表达节律正相关，某些乳酸杆菌菌株能通过分泌小分子诱导 REG3γ 表达，以此与其他细菌竞争。REG3γ 的节律性还影响着附着在肠道上皮的细菌密度。MHC - II 在小肠上皮的节律性表达，对维持上皮内 CD4+T 细胞的昼夜振荡、白细胞介素 - 10（IL10）的表达以及小肠通透性至关重要。
微生物群还可能参与昼夜节律紊乱相关的炎症性疾病和肿瘤发生。例如，在克罗恩病样小肠炎模型中，昼夜节律紊乱会破坏饮食 - 微生物群 - MHC - II 的协调节律，增加患病易感性。在类风湿关节炎（RA）患者中，微生物群的昼夜节律与炎症的昼夜波动有关，通过定时摄入富含黄酮类化合物的食物，调节相关细菌的昼夜节律，可能有助于缓解 RA 的炎症发作。此外，遗传时钟缺陷或时差会加速小鼠肠道肿瘤的发生，促进结直肠癌（CRC）肺转移，这与微生物群的变化有关，肠道中牛磺胆酸水平升高，会促进髓源性抑制细胞的积累，抑制抗肿瘤反应。
睡眠剥夺和运动
睡眠和昼夜节律一样，对维持生理平衡至关重要。一项大规模前瞻性队列研究发现，拥有健康睡眠模式（7 - 8 小时睡眠、极少失眠症状、白天不频繁嗜睡）的人，患 CRC 的风险降低 17%。如果同时保持健康的生活方式（包括每周至少 150 分钟的规律体育活动、均衡饮食、适度饮酒、不吸烟），风险可降低 22%。而睡眠障碍，如失眠或不规律睡眠模式，会使 CRC 风险增加 12%，且独立于其他生活方式因素。
睡眠不足（SD）表现为睡眠时间不足或睡眠质量差，它会对肠道微生物群产生负面影响。研究发现，睡眠时间短的人，小肠潘氏细胞分泌的抗菌肽人防御素 5（HD5）水平显著降低。HD5 能维持肠道屏障完整性，其水平下降会削弱肠道的抗菌防御能力，导致肠道通透性增加和微生物群失调。慢性睡眠剥夺还会扰乱免疫功能，使促炎细胞因子如白细胞介素 - 6（IL - 6）水平升高，抗炎细胞因子如 IL - 10 水平降低，导致炎症状态加剧。同时，睡眠不足的人自然杀伤（NK）细胞活性明显下降，影响身体对抗感染和肿瘤细胞的能力，还可能引发焦虑样行为。例如，连续 72 小时睡眠剥夺的小鼠，在开放场测试中表现出焦虑样行为增加，肠道中产生 SCFAs 的有益细菌数量减少，而这些细菌对维持肠道上皮完整性至关重要。
睡眠剥夺引起的微生物群紊乱还会损害代谢和认知健康。慢性睡眠剥夺 4 周的小鼠，微生物多样性显著下降，有益细菌如乳酸杆菌和双歧杆菌减少，与炎症相关的毛螺菌科细菌增加。在健康成年人中，睡眠质量差的人静息代谢率（RMR）比睡眠质量好的人低 5%，睡眠时间短的人呼吸商（RQ）升高，表明其能量代谢偏向于更多地利用碳水化合物而非脂肪氧化。此外，慢性失眠与心脏代谢疾病（CMD）有关，通过肠道微生物群 - 胆汁酸轴的变化体现。研究发现，慢性失眠患者肠道中瘤胃球菌科 UCG - 002 和 UCG003 减少，这两种细菌对初级胆汁酸转化为次级胆汁酸很重要，与改善葡萄糖和脂质代谢相关。这些细菌的减少会导致具有抗炎特性的异石胆酸（ILCA）水平降低，而与炎症和代谢功能障碍相关的鼠胆酸和降胆酸水平升高。
虽然睡眠剥夺的负面影响不少，但也有应对方法。经常喝茶能增加瘤胃球菌科 UCG - 002 的水平，降低降胆酸水平，对慢性失眠对心脏代谢健康的不利影响有保护作用。肠道衍生的代谢产物如丁酸和麦角硫因，具有神经保护和抗炎特性。给小鼠补充丁酸，能增加其非快速眼动（NREM）睡眠，提高睡眠深度，同时降低皮质酮水平。麦角硫因则可能通过调节下丘脑 - 垂体 - 肾上腺（HPA）轴，减轻压力诱导的睡眠障碍的生理影响。
运动则能促进肠道微生物群组成的有益变化。例如，运动能增加阿克曼菌等有益细菌的丰度，这些细菌与改善肠道屏障功能、减少炎症有关。在人类研究中，参与结构化耐力运动计划的人，心肺功能和代谢健康指标得到改善，肠道微生物群组成也发生显著变化，有益细菌如拟杆菌属和粪杆菌属增多，粪便 SCFA 浓度增加，循环炎症标志物减少。有趣的是，运动动机可能与微生物群有关。某些肠道细菌，如韦荣球菌，能将乳酸代谢为丙酸，增强耐力并支持大脑的奖励途径。产生脂肪酸酰胺（FAAs）的细菌，如直肠真杆菌，能激活肠道内的内源性大麻素受体，增强运动时大脑奖励途径中的多巴胺信号，提高运动积极性。此外，肠道微生物群还会影响运动预防糖尿病等代谢疾病的效果。在患有前驱糖尿病的男性中，运动诱导的肠道微生物群变化与葡萄糖稳态和胰岛素敏感性的改善密切相关。对运动有反应的人的微生物群，合成 SCFAs 和分解支链氨基酸的能力增强；而无反应者的微生物群则会产生更多对代谢有害的化合物，如酚类衍生物（吲哚和对甲酚）和含硫氨基酸（SAAs）产生的硫酸盐，这些化合物会损害肠道屏障，增加肠道炎症。将有反应者的粪便微生物群移植（FMT）到肥胖小鼠中，能模拟运动对减轻胰岛素抵抗的作用。
压力
肠道微生物群在压力条件下的作用是当前研究的热点。现代生活中的各种急性或慢性压力源会影响人体健康。压力反应会影响下丘脑 - 垂体 - 肾上腺（HPA）轴，该轴与中枢神经系统（CNS）和其他器官相互作用，应对压力。如果 HPA 轴出现异常，就会导致机体对压力的反应失控。
越来越多的证据表明，压力会影响胃肠道（GI）的运动、内脏敏感性、肠道屏障通透性和细菌数量。以昼夜节律紊乱为例，它就是一种急性压力。研究发现，用抗生素清除微生物群或使用无菌小鼠，会导致与昼夜节律相关的 Bmal1、Clock 和隐花色素 - 2（Cry2）基因表达异常，同时改变代谢组、HPA 轴节律和皮质酮释放。此外，益生菌罗伊氏乳杆菌是一种对昼夜节律敏感的菌株，能通过影响 HPA 轴，在特定时间调节皮质酮水平，这说明肠道微生物群在维持昼夜节律和相关代谢健康方面起着关键作用。
心理状态、肠道微生物群和免疫力之间存在紧密联系。十二指肠中的布伦纳腺（BG）在压力神经回路与细菌稳态的耦合中发挥着重要作用。中央杏仁核通过迷走神经刺激 BG，促使其分泌粘蛋白，为乳杆菌的增殖提供底物。但慢性压力会抑制中央杏仁核的活动，减少粘蛋白分泌，进而抑制乳杆菌的增殖，通过增加促炎和促凋亡细胞因子改变宿主免疫力。多项研究表明，不同形式的慢性压力，如慢性社会挫败、慢性轻度压力和慢性束缚压力，都会降低肠道中乳杆菌的相对丰度。例如，在慢性社会挫败模型中，小鼠的约氏乳杆菌减少，导致调节性 T 细胞（Treg）数量下降，无法有效抑制促炎的 γδ17T 细胞。γδ17T 细胞在结肠中扩增、分化并迁移到大脑，影响神经元信号传导和突触可塑性，最终导致小鼠出现社交回避行为。
不过，也有研究发现微生物代谢产物对肠道上皮细胞的影响存在差异。乳杆菌属的吲哚 - 3 - 乙酸（IAA）代谢产物在慢性压力下会损害肠道干细胞的线粒体呼吸和分泌谱系定向分化。但补充 α - 酮戊二酸能恢复 IAA 水平，改善上皮细胞功能，增加绒毛长度和隐窝深度。这些研究表明，不同的乳杆菌种类在压力条件下对宿主的影响各不相同。
肠道微生物群与压力机制的相互作用在不同疾病模型中也有研究。在镰状细胞病模型中，慢性心理压力会激活 HPA 轴，增加糖皮质激素分泌，导致肠道通透性增加，激活 Th17 细胞，引发血管闭塞性发作（VOE）。而在另一个慢性压力模型中，反复束缚小鼠会导致肠道渗漏和微生物群暴露，Th17 细胞扩增，但它们产生的白细胞介素 - 22（IL - 22）会进入脑隔区抑制神经元激活，减轻压力相关的焦虑。虽然 IL - 22 对动物有潜在益处，但它的产生依赖于白细胞介素 1β（IL - 1B）和 Th17 细胞，而这两者都与加重压力相关疾病有关，说明在慢性压力失控时，会破坏细胞内环境稳态，导致慢性炎症。
饮食是调节肠道微生物群的重要因素，影响着微生物群的稳定性、功能和多样性。研究发现，给遭受慢性束缚压力的小鼠喂食含有棉子糖的饮食，能维持罗伊氏乳杆菌的生长。罗伊氏乳杆菌将棉子糖代谢为果糖，通过糖酵解促进肠道干细胞的维持，这表明饮食在缓解肠道相关疾病方面有一定作用。细菌衍生的代谢产物也在塑造肠道微生物群中发挥关键作用。慢性压力会改变产脲酶微生物群，降低全身氨水平，减少大脑中谷氨酰胺的可用性，增加小鼠的压力易感性，导致抑郁样行为。口服产脲酶的嗜热链球菌、恢复氨水平或补充谷氨酰胺，都能缓解这种抑郁样行为。此外，遗传因素也在压力和肠道微生物群的动态调节中起重要作用。G 蛋白偶联受体 35（Gpr35）是宿主 - 微生物相互作用的关键调节因子，敲除 Gpr35 基因的小鼠，体内 Parabacteroides distasonis 增多，改变了吲哚 - 3 - 羧醛（IAId）和吲哚 - 3 - 乳酸（ILA）的平衡。补充 IAId 能逆转 Gpr35 敲除小鼠的抑郁症状，在法国的一项临床研究中也发现，IAId 水平与抑郁症状呈负相关。这些结果强调了健康的肠道微生物群在压力、饮食和宿主遗传易感性之间复杂相互作用中维持内环境稳态的重要性。
结论
现代社会的生活方式因素，如昼夜节律紊乱、睡眠剥夺、运动和压力，会调节微生物群的组成和功能，进而影响宿主的健康和疾病。昼夜节律紊乱会扰乱微生物群的昼夜节律，导致宿主代谢失调、免疫反应异常和癌症发生。虽然目前有一些研究将特定的细菌类群或代谢产物与昼夜节律紊乱相关的疾病风险联系起来，但分子机制仍有待深入研究。而且，目前对昼夜节律紊乱对微生物群影响的认识主要集中在细菌，忽略了肠道中的真菌、病毒和古菌等其他重要微生物。此外，除肠道外，口腔、皮肤等部位的微生物群与生活方式和生理结果之间的关系也尚不明确。生活方式研究的一个普遍局限是，大多以啮齿动物研究为主，对人类队列的研究较少。不过，目前有超过 651 项临床试验正在研究微生物群与生理结果在昼夜节律、睡眠剥夺、压力和运动过程中的关系，这些研究结果有望为我们深入了解微生物在这些过程中的作用提供重要线索。更全面、深入地了解不同微生物及其代谢产物在介导生活方式不良影响中的作用，有助于开发微生物标志物，识别高危人群。一旦明确细菌调节这些病理状况的机制，针对高危人群的微生物群进行干预，如活菌疗法或后生元疗法，也将成为可能。
