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多癌检测（MCD）测试在胃肠道癌症早期诊断中潜力大，但也有局限，需合理应用。
# 胃肠道癌症的多癌检测（MCD）测试：早期诊断的新兴工具
一、引言
癌症筛查对于降低特定癌症死亡率效果显著，然而美国约 70% 的癌症相关死亡源于缺乏推荐筛查手段的癌症。胃肠道（GI）恶性肿瘤的现有筛查方法因癌种而异。比如结直肠癌，推荐的筛查方式有基于 DNA 的粪便检测（如 Cologuard）和结肠镜检查 ，此外还有粪便潜血试验（FOBT）、粪便免疫化学试验（FIT）和乙状结肠镜检查等。结肠镜检查虽为诊断和治疗癌前病变的金标准，但受肠道准备情况和患者接受侵入性操作意愿的限制。
在其他胃肠道恶性肿瘤方面，筛查手段同样有限且多为侵入性操作。以肝细胞癌（HCC）为例，美国肝脏病研究协会（AASLD）建议对肝硬化或慢性乙型肝炎患者每六个月进行一次超声（US）检查，可联合或不联合甲胎蛋白（AFP）检测，但超声的敏感性不稳定，目前仍在探索更好的替代成像方式和生物标志物。对于胰腺癌，美国胃肠病协会（AGA）推荐对遗传高风险人群（如携带 BRCA2 基因突变和林奇综合征患者）或有显著家族史但未明确遗传因素者，进行 MRI 和内镜超声（EUS）筛查，不过由于缺乏特异性生物标志物和难以识别癌前病变，早期检测仍存在很大困难。开发新型筛查机制对提高这些癌症的早期诊断率、降低死亡率和延长患者生命意义重大。
近年来，新型生物标志物成为潜在的癌症筛查工具，如血液、尿液或呼吸中的细胞游离 DNA（cfDNA）、细胞游离 RNA（cfRNA）和代谢物等。借助定量聚合酶链反应（qPCR）、下一代测序（NGS）和气相色谱 - 质谱联用（GC - MS）等先进实验室技术，结合人工智能（AI）机器学习算法处理这些生物标志物的特定模式，能够实现对多个解剖部位潜在癌症的同时检测。基于此，多癌检测测试（MCD）应运而生，它具有非侵入性或微创性的优势，部分已商业化。
二、多癌检测（MCD）测试
MCD 筛查检测主要是多分析物的血清检测，通过靶向甲基化的 cfDNA 检测评估多种癌症的表观遗传特征。一些公司将其称为多癌早期检测（MCED）测试，但 MCD 的早期检测率受检测方法和检测频率等多种因素影响。早期 MCD 研究的分析验证显示，通过对超百万个甲基化位点的机器学习分析，其预测癌症信号来源的特异性高达 99.3%，准确性良好，为临床应用提供了有力支持。
多项研究验证了 MCD 测试的可行性和准确性。PATHFINDER 试验证实了此类测试在现实门诊环境中的可行性，能以较低的假阳性率检测出 50 多种癌症类型，并针对阳性检测结果开发了有效的诊断路径。循环游离基因组图谱（CCGA）研究进行了广泛的临床验证，表明 MCD 检测可检测多种癌症信号，且在真阳性结果中预测癌症起源组织的准确率达 88.7%，进一步证明其可作为传统单一癌症筛查的补充手段。
在胃肠道癌症检测方面，诸多研究展示了 MCD 的潜力。THUNDER 研究利用 cfDNA 甲基化技术，对结直肠癌、食管癌、肝癌、肺癌、卵巢癌和胰腺癌六种癌症进行早期检测和定位。研究回顾性收集 1693 名参与者的 cfDNA 样本训练和验证两个 MCD 血液检测模型，然后在 1010 名年龄匹配的前瞻性独立队列中进行验证，结果显示该 MCD 检测在独立验证集中敏感性为 69.1%（64.8 - 73.3%），特异性为 98.9%（97.6 - 99.7%），组织起源准确性高达 83.2%（78.7 - 87.1%） 。
CancerSEEK 测试应用于 1005 例非转移性、临床已检测出的卵巢癌、肝癌、胃癌、胰腺癌、食管癌、结直肠癌、肺癌或乳腺癌患者，对这八种癌症类型的中位敏感性为 70%，对于尚无有效筛查方法的肝癌、胃癌、胰腺癌和食管癌，检测敏感性在 69 - 98% 之间，特异性大于 99%。
ECLIPSE 研究评估了基于 cfDNA 的血液检测 Shield?用于结直肠癌筛查的性能，该研究针对 45 岁及以上患者，结果显示其对 I、II 或 III 期结直肠癌的敏感性为 87.5%（95% CI，75.3 - 94.1），对晚期癌前病变的敏感性为 13.2% （95% CI，11.3 - 15.3），对任何晚期肿瘤的特异性为 89.6%（95% CI，88.8 - 90.3）。
目前多项大型临床试验正在进行，以进一步确定 MCD 测试作为癌症筛查工具的临床效用。英国 NHS - Galleri 试验是一项具有里程碑意义的随机对照研究，评估由 GRAIL 公司开发的 Galleri MCD 测试，该试验招募了超过 140,000 名年龄在 50 - 77 岁的英国参与者，旨在确定该测试能否降低无症状人群中晚期癌症的诊断率，预计 2026 年公布结果。美国国家癌症研究所（NCI）癌症筛查研究网络计划于 2024 年启动 Vanguard 研究，这是一项多机构前瞻性随机试验，将招募 24,000 人，所有参与者接受标准癌症筛查，两个干预组还将接受 MCD 检测。此外，美国高级研究计划局卫生保健（ARPA - H）发起了 PLATFORM Optimizing SynBio for Early Intervention and Detection in Oncology（POSEIDON）计划，旨在开发可在家中使用的合成 MCD 测试，仅通过呼吸和 / 或尿液样本就能识别 30 多种 I 期实体瘤。
三、讨论
MCD 测试对于胆管癌和胰腺腺癌等目前缺乏有效筛查手段、且早期检测是唯一治愈途径的胃肠道癌症，具有重要的早期检测潜力。这些癌症通常在晚期才被发现，死亡率远高于有筛查手段的癌症（如乳腺癌、结肠癌、肺癌和宫颈癌）。虽然 MCD 测试能够检测出这些癌症，但它并不能替代基于年龄和指南的癌症筛查。例如，美国预防服务工作组（USPSTF）指南已更新，建议对 45 岁平均风险人群进行结肠癌筛查。
对于癌症高风险且现有筛查手段有限的人群，如具有胃癌或胰腺癌遗传易感性的个体，MCD 测试可作为侵入性更强、敏感性较低的筛查方法的替代或补充。比如携带 BRCA 基因突变且有胰腺癌家族史的患者，通过基于血液的 MCD 筛查，有助于早期发现高死亡率的癌症。对于胆管癌患者，早期检测可能实现治愈性移植，而晚期检测则可能错过治疗时机，MCD 测试在这类患者群体中具有应用价值。
然而，目前 MCD 阳性信号的诊断评估尚未标准化，主要基于最佳医学判断。对于前肠恶性肿瘤，诊断评估可能包括上消化道内镜检查（EGD）、超声内镜引导下的 EGD（EGD with EUS）、磁共振胰胆管造影（MRCP）或胃活检定位，可能还需结合 CT 或 PET - CT 等影像学检查。对于神经内分泌肿瘤信号，可能需要进行 dotatate - PET 检查。部分 MCD 测试无法提供信号来源信息，诊断评估可能更常规，先进行胸部、腹部和盆腔的 CT 检查，可选择是否联合 PET - CT。对于针对胃肠道恶性肿瘤但检测出其他癌症阳性信号的 MCD 测试，如果未发现胃肠道癌症，则评估可能需要扩展到胃肠道以外。
胃肠病学家可能对开具 MCD 检测有所顾虑，因为该检测不仅评估胃肠道恶性肿瘤。为解决这一问题，有学者创建了专门诊所，由普通内科医生协助评估各种恶性肿瘤，并制定诊断评估的最佳实践，在评估胰腺癌和胆管癌等相关信号时，可与胃肠病学家协同合作并咨询其意见。
四、MCD 测试的局限性
确定理想的多种癌症筛查测试颇具挑战。不同癌症或癌前病变的最佳检测时机各不相同，这对早期治疗和预防至关重要。评估这些筛查测试性能的研究，尤其是针对低发病率癌症的研究，需要大量患者群体，这导致得出确定性结果的时间延迟。衡量筛查测试有效性的关键在于能否降低癌症特异性死亡率，而 MCD 技术尚处于发展早期，目前尚无明确研究证明其能改善患者预后。此外，关于过度诊断、不必要操作和额外费用等不良反应的发生频率，相关数据也较为有限。现有研究在方法学上差异较大，针对不同类型癌症和疾病阶段，而且为提高性能对 MCD 测试进行的各种修改，使得早期测试数据的解释和比较变得复杂。
在 PATHFINDER 研究中，MCD 测试的假阳性率为 0.9%，但阳性预测值仅为 31%。阳性信号的评估，尤其是在未发现癌症的情况下，会给患者带来显著焦虑，也会影响临床医生的工作状态，因为他们迫切希望解决诊断难题。目前一项大规模队列研究正在评估 Grail Galleri 测试阳性结果对患者的心理影响。
评估阳性信号的成本高昂，因为评估通常包括 PET - CT 和内镜检查等昂贵且 / 或侵入性的检测。而且这些检测可能未被患者的保险覆盖，从而增加经济负担。由于 MCD 测试尚未获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准，许多保险公司不承担该测试及后续评估的费用（全部或部分），这不仅导致高额费用，还因阳性预测值低，可能无法得出明确诊断。
此外，患者的心理负担也是 MCD 测试的一个重要局限性，且难以量化。临床前阶段检测出癌症信号后，诊断评估往往具有挑战性，甚至可能无法明确病因。知道体内存在癌症信号却无法确定具体癌症，会引发患者的恐惧和焦虑。以往使用肿瘤标志物（如 CA - 125）对无症状患者进行卵巢癌筛查的研究，因敏感性和特异性不足，也引发过类似的焦虑问题。在其他情况下，为明确诊断可能需要进行多次侵入性操作（如内镜检查），这不仅可能无法确诊，还可能引发其他医疗并发症。
五、结论
在进行 MCD 测试前，与患者进行风险 - 收益讨论，促进共同决策至关重要。MCD 在癌症早期诊断方面具有潜在益处，但必须与检测伴随的固有风险相权衡。讨论内容应包括可能产生的经济成本、为明确诊断可能进行的侵入性检测，以及检测可能无法确诊的情况。同时，还应提及假阳性检测的风险、患者可能产生的焦虑情绪以及诊断不确定性。MCD 测试不能替代基于年龄的癌症筛查（如结肠镜检查）和针对癌症遗传易感性推荐的癌症筛查。MCD 的作用仍在不断发展，未来需要持续的多中心研究，为临床决策提供更多指导。
