生物制剂治疗慢性阻塞性肺疾病：“分而治之” 策略可行吗？

研究人员开展生物制剂治疗 COPD 的系统评价与荟萃分析，发现其可防急性加重，但改善有限，为个性化治疗提供思路。

　　## 慢性阻塞性肺疾病治疗新探索：生物制剂的 “分而治之” 策略
在呼吸健康的领域中，慢性阻塞性肺疾病（Chronic Obstructive Pulmonary Disease，COPD）一直是个 “顽固分子”。它的异质性很强，就像一把 “多面刀”，每个患者的表现都不太一样。长期以来，临床医生都强调要对每个患者进行个体化评估。可在过去二十年，药物研发主要聚焦在长效 β₂受体激动剂（LABA）和长效抗胆碱能药物（LAMA）的有效支气管扩张策略上，对于病情加重且有嗜酸性粒细胞（或 2 型）炎症证据的患者，还会考虑加用吸入性糖皮质激素（ICS）。虽然近年来 COPD 的个性化治疗开始关注可治疗特征，比如呼吸困难、急性加重，还有血嗜酸性粒细胞增多或 2 型炎症、心血管合并症等，但治疗方法仍有待进一步优化。

为了在 COPD 治疗上取得新突破，来自希腊约阿尼纳大学呼吸医学系的研究人员开展了一项系统评价和荟萃分析研究。这项研究成果发表在《Lung》杂志上，为 COPD 的治疗提供了新的思路和方向。

研究人员在开展研究时，主要对已有的相关随机对照试验（RCTs）进行了综合分析。他们收集了 13 项安慰剂对照的 RCTs，涵盖了目前已评估的各类用于 COPD 的生物制剂。这些试验涉及不同的生物制剂作用机制、患者的血嗜酸性粒细胞水平、急性加重病史以及吸烟状况等多方面因素，通过对这些数据的系统分析，探究生物制剂在 COPD 治疗中的效果。

生物制剂对 COPD 急性加重的影响

预防急性加重一直是生物制剂在气道疾病治疗中的主要目标。研究发现，生物制剂总体上能使中至重度急性加重适度降低 12%（风险比 [RR] 0.88），严重事件（住院）降低 18%。这一效果主要由针对 2 型细胞因子（如抗 IL-5/5Rα 和抗 IL-4Rα）的药物驱动，在频繁急性加重患者和嗜酸性粒细胞表型患者中更为明显。例如，度普利尤单抗（抗 IL-4α）在既往吸烟者和现吸烟者中都能明显减少急性加重。不过，抗 IL-5/5Rα 试验中存在一定的异质性，这也凸显了后续 3 期研究（如 MATINEE、RESOLUTE）的重要性。相比之下，度普利尤单抗在两项 3 期研究（BOREAS 和 NOTUS）中使急性加重减少 32%（RR 0.68），这反映出针对 2 型 COPD 人群的靶向设计能更显著地发挥 IL-4Rα 阻断的疗效。另外，针对 IL-33 及其 ST2 受体的抗体（抗 IL-33/ST2）在减少急性加重方面效果虽不显著（RR 0.80，95% CI 0.64，1.00），但也为这类药物的进一步开发提供了依据。

生物制剂对 COPD 患者肺功能和生活质量的影响

令人失望的是，与安慰剂相比，生物制剂对 COPD 患者肺功能和生活质量的改善总体较小。用药后，支气管扩张剂使用前的 FEV₁平均变化仅为 20 mL（95% CI 0，50 mL），远低于被认为对患者有意义的最小临床重要差异（MCID）100 mL。虽然抗 IL-33 研究中 FEV₁差异为 60 mL（95% CI 10，100 mL），抗 IL-4Rα 研究汇总结果为 70 mL（95% CI 40–110）mL，趋势相对较好，但仍未达到 MCID。在生活质量方面，使用生物制剂后圣乔治呼吸问卷评分平均改善 -1.55 分，不到该工具 MCID -4 分的一半。不过，抗 ST1（ -3.30，95% CI -6.40， -0.20 分）和抗 IL-4α（ -3.40，95% CI -4.99， -1.81 分）能使部分患者生活质量有更明显改善，这可能反映出生物制剂在生活质量评估上存在安慰剂效应，在哮喘生物制剂随机对照试验和真实研究中也有类似现象。

研究结论与讨论

这项研究综合评估了生物制剂在 COPD 治疗中的疗效和安全性，分析了多种影响疗效的因素，包括作用机制、血嗜酸性粒细胞、急性加重病史和吸烟状况等。虽然生物制剂在预防急性加重方面有一定效果，但在改善肺功能和生活质量上仍有不足。不过，研究为 COPD 患者的表型和内型分析提供了参考，有助于筛选适合生物制剂治疗的潜在候选患者，以 “分而治之” 的策略推进个性化治疗。随着生物制剂领域的快速发展，未来有望针对不同 COPD 患者群体开发出更有效的靶向疗法，为全球预计到 2050 年将受 COPD 影响的约 6 亿人带来新的希望。目前 COPD 治疗主要依赖 LAMA、LABA 和 ICS 等几类药物，生物制剂的出现为个性化治疗开辟了新方向，研究成果为后续进一步优化治疗方案提供了重要依据 。