综述：蛋白质赖氨酸乙酰化在肥胖和代谢综合征发病机制及治疗中的作用

这篇综述聚焦于组蛋白去乙酰化酶（HDACs）和赖氨酸乙酰转移酶（KATs）在肥胖及代谢综合征中的作用。

　　

引言

肥胖是一种因身体能量摄入与消耗失衡引发的医学病症。2016 年，世界卫生组织报告显示，全球超 19 亿成年人超重，其中 6.5 亿人肥胖，还有超 3.4 亿儿童和青少年超重或肥胖。自 1975 年起，肥胖患病率增至三倍，成为备受关注的健康难题。肥胖与心血管疾病、胰岛素抵抗、糖尿病、高血压、癌症等多种健康问题紧密相关。代谢综合征（MS）以腹部肥胖增加、胰岛素抵抗、高密度脂蛋白（HDL）降低和低密度脂蛋白（LDL）升高为特征，肥胖是 MS 发展的关键因素。

众多研究表明，多种信号通路调节肥胖和 MS 的发病机制。过量能量摄入可导致高血糖、高胰岛素血症和脂肪量增加，进而引发肥胖；昼夜节律紊乱会影响脂质代谢，从而调控肥胖；肥胖还会因脂肪组织的慢性低度炎症引发全身炎症，促进胰岛素抵抗、2 型糖尿病（T2DM）和激素失衡，且与癌症进展相关。

蛋白质赖氨酸乙酰化作为一种翻译后修饰，参与调节肥胖和 MS。当前研究强调了表观遗传修饰与肥胖、MS 的关系，赖氨酸乙酰化作为表观遗传修饰的关键部分，成为研究热点。赖氨酸乙酰转移酶（KATs）和组蛋白去乙酰化酶（HDACs）参与赖氨酸乙酰化过程，KATs 促进赖氨酸残基乙酰化，HDACs 则促进去乙酰化。研究发现，HDACs 可调节免疫信号通路、免疫反应、慢性炎症相关的干扰素和 TLR 信号通路等，这表明 KATs 和 HDACs 在代谢疾病中发挥重要作用，通过调节胰岛素信号级联以及脂质、葡萄糖和碳代谢来影响疾病进程。

本综述旨在阐明 HDACs 和 KATs 在肥胖个体中的既定作用，加深对这些酶在肥胖及相关代谢紊乱中作用的理解，并为 HDAC 和 KAT 调节剂在相关疾病中的应用提供参考，探索治疗和预防肥胖及相关代谢紊乱的新方法。

研究方法

鉴于大量文献强调了 HDACs 和 KATs 在肥胖和 MS 中的调节意义，研究人员通过谷歌浏览器利用 PubMed 数据库进行了全面的文献综述，收集了 116 篇相关文章，详细总结了 HDACs 和 KATs 在肥胖和 MS 背景下的调节机制、相关酶以及临床应用。

相关酶类

在人类和啮齿动物中，HDACs 通常分为四类：I 类（HDAC 1、2、3 和 8）、II 类（HDAC 4、5、6、7、9 和 10）、III 类（sirtuin1 - 7）和 IV 类（HDAC 11）。I 类、II 类和 IV 类 HDACs 属于同一家族，其活性依赖于Zn2+，III 类则依赖于 NAD?。I 类、II 类和 IV 类主要存在于细胞核中，II 类部分蛋白也存在于细胞质中；III 类中，SIRT1 和 SIRT6 位于细胞核，SIRT7 在核仁，SIRT2 在细胞质，SIRT3、SIRT4 和 SIRT5 在线粒体。

KATs 家族分为五组蛋白：GNAT 家族（Gcn5、PACF、Hat1 和 Elp3）、MYST 家族（MOZ、Tip60、mof、morf 和 Hbo1）、p300/CREB 结合蛋白（CBP）家族、核受体共激活剂家族（包括 NCOA1 和 NCOA3 蛋白）以及基础转录因子（如 TAF1 和 TAF1L）。KATs 具有催化结构域、溴结构域和其他修饰识别结构域。

酶与脂肪组织

人体脂肪组织作为能量储存库，通过脂肪细胞的肥大和增殖来储存能量。肥大过程涉及甘油三酯的积累，增殖则是指脂肪前体细胞数量增加，这两个过程共同促进能量储存。脂肪前体细胞通过脂肪生成过程增殖和分化。肥胖个体与健康个体的脂肪细胞数量和功能存在差异，HDACs 在脂肪细胞增殖和分化中发挥重要作用。

I 类 HDAC 家族与脂肪组织关系密切。有研究表明，HDAC1/2 缺失会减少脂质积累，提示 HDAC1/2 对脂肪生成起正调控作用；在棕色脂肪细胞分化过程中，交感神经激活棕色脂肪组织（BAT）会下调 HDAC1，促进 BAT 特异性基因表达；HDAC1 还与多梳抑制复合物 I 和 2 相互作用，影响棕色脂肪细胞的产热程序。

II 类 HDAC 家族中，HDAC4 可促进米色脂肪细胞的存在，间接增强腹股沟白色脂肪组织（IWAT）中米色脂肪细胞的增殖和代谢功能；HDAC6 基因敲除会增加白色脂肪组织中 DNA 片段化因子亚基 α 样效应蛋白的乙酰化，导致脂质滴储存增加，且影响 BAT 的产热功能；HDAC9 抑制前脂肪细胞中 C/EBPα 基因的表达，从而抑制脂肪生成。

III 类 HDAC 家族主要包括 sirtuins。研究显示，SIRT1、SIRT3 和 SIRT6 在皮下脂肪组织中的 mRNA 表达水平较高，且体重减轻会使其表达增加；SIRT3 可增强氧化磷酸化和能量消耗，调节线粒体代谢；SIRT1 表达异常会促进脂质积累，导致肥胖；SIRT3 还能促进白色脂肪组织（WAT）的棕色化，调节适应性产热。

IV 类 HDAC 家族的代表 HDAC11 可抑制产热基因表达，减少能量消耗和产热；沉默 HDAC11 基因可抑制脂肪细胞分化，减少细胞内脂质滴。

KAT 家族成员也参与脂肪生成。TIP60 敲除会抑制脂肪细胞分化，GCN5 可促进 PPARγ 转录，调节棕色脂肪细胞分化；CBP 和 p300 在脂肪细胞形成中起关键作用，其组蛋白乙酰转移酶活性对调节脂肪细胞分化和维持成熟脂肪细胞功能至关重要。

酶与肠道黏膜上皮

多项研究表明，肥胖时肠道黏膜上皮细胞的增殖、分化和功能会发生改变。从表观遗传修饰角度研究发现，I 类 HDAC 家族在其中起重要作用。

有研究假设，小鼠肠道上皮细胞中 HDAC3 表达降低可增强能量消耗和葡萄糖耐量，减轻肥胖。抑制 HDAC3 活性或诱导其降解，可改善肥胖小鼠的代谢状态，降低体重；肠道微生物可调节 HDAC3，参与小鼠小肠的昼夜代谢节律，HDAC3 影响脂质转运蛋白 CD36 的表达和脂质摄取；HDAC3 还可抑制核受体 PPAR 家族的转录，影响肠道细胞中脂肪酸氧化相关基因的表达，缺失 HDAC3 可促进脂质氧化，减轻体重。此外，HDAC6 基因敲除小鼠在高脂饮食下更易肥胖，这表明 HDAC6 缺失会改变肠道菌群，进而诱导肥胖。

酶与胰岛素抵抗和葡萄糖耐量

肥胖患者通常存在明显的胰岛素抵抗和葡萄糖耐量受损。研究发现，HDAC3 表达降低可增强脂质合成和储存，降低肝葡萄糖生成，提高胰岛素敏感性；I 类 HDAC 家族与葡萄糖耐量和胰岛素敏感性呈负相关。

II 类 HDAC 家族与葡萄糖耐量和胰岛素抵抗有关。HDAC4 水平在肥胖患者中显著降低，且与代谢指标呈负相关，体重减轻后可恢复正常；HDAC4 和 HDAC5 在脂肪细胞分化过程中调节葡萄糖转运蛋白 4（GLUT4）的启动子，影响胰岛素抵抗；HDAC5 和 HDAC6 表达降低会导致多种细胞质和 / 或核蛋白重新乙酰化，引发胰岛素抵抗。

III 类 HDAC 家族（SIRT 家族）中，SIRT1 对胰岛素抵抗的影响较为复杂。一方面，它可调节食物摄入和能量消耗，增强骨骼肌胰岛素敏感性；另一方面，它也可激活 PI3K 信号通路，影响 GLUT4 转位，损害脂肪组织的胰岛素敏感性。SIRT6 则可抑制 IRS1 磷酸化，防止胰岛素抵抗，促进线粒体健康，保护机体免受肥胖和胰岛素抵抗的影响。

IV 类 HDAC 家族中，HDAC11 缺乏会升高血浆脂联素水平，脂联素可调节脂质代谢，改善胰岛素敏感性和葡萄糖耐量，表明 HDAC11 促进胰岛素抵抗，损害葡萄糖耐量。

KAT 方面，NuA4/Tip60 HAT 复合物可影响胰岛素抵抗，p300 可乙酰化 IRS1/2，破坏胰岛素信号，导致肝胰岛素抵抗。

酶与炎症

肥胖常与慢性全身或组织炎症相关。研究发现，I 类 HDACs 可能促进肥胖中的慢性炎症，如抑制小鼠主动脉中的 I 类 HDAC 可降低促炎细胞因子的表达。

HDAC6 基因敲除个体的脾脏和肠系膜淋巴细胞中调节性 T 细胞（Treg?细胞）上调，Treg?细胞可减少脂肪组织炎症；HDAC2、4、5、6 可调节促炎标志物的表达，HDAC5 与炎症标志物水平呈负相关；HDAC11 可调节 IL - 10 的分泌，影响代谢炎症。

此外，p300 也参与调节肥胖中的炎症发展，SIK2 可抑制 p300 HAT 活性，减少脂肪生成，而肝脏特异性 SIK2 敲低和 p300 过表达会诱导肝脂肪变性、胰岛素抵抗和炎症。

调节剂与肥胖和代谢综合征的关系

许多研究表明，HDAC 调节剂在肥胖和 MS 的发生发展中起重要作用。

HDAC3 可调节脂肪细胞，抑制 PRDM16 介导的棕色和米色脂肪细胞产热；Trichostatin A（TSA）作为一种新型 HDAC 抑制剂，可激活 AMPK 通路，抑制 3T3 - L1 前脂肪细胞的脂肪生成；MS - 275 作为 I 类 HDAC 抑制剂，可增加棕色脂肪组织，促进氧化代谢和能量消耗，改善葡萄糖耐量，增强胰岛素敏感性；抑制 I 类 HDAC 表达可促进脂肪细胞的氧化代谢和棕色化，提高线粒体功能；HDAC11 抑制剂可增强脂联素信号，促进脂质代谢，减少白色脂肪组织重量。

临床应用

从已发表的临床前和临床试验来看，许多疾病如炎症、心血管疾病和癌症等都与蛋白质赖氨酸乙酰化有关。一些药物如 romidepsin、vorinostat、panobinostat 和 belinostat 已被美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于治疗皮肤 T 细胞淋巴瘤（CTCL）、外周 T 细胞淋巴瘤和多发性骨髓瘤。赖氨酸乙酰化调节剂还可用于治疗急性肾损伤、阿尔茨海默病和癌症等。鉴于赖氨酸乙酰化与肥胖、MS 的密切联系，未来有望开发出更多治疗这些疾病的药物或治疗方案。

讨论

近年来，肥胖患病率逐年上升，肥胖和代谢综合征受到越来越多关注。肥胖是一种由生活方式、环境、遗传和表观遗传因素相互作用导致的复杂疾病。脂肪组织是储存甘油三酯（TGs）的主要场所，白色脂肪组织（WAT）的积累会导致肥胖，棕色脂肪组织（BAT）则主要负责能量消耗和抑制肥胖，此外还有米色脂肪。合理调节这些脂肪组织可能是治疗肥胖的新机制。葡萄糖是细胞功能的主要能量来源，胰岛素在葡萄糖稳态中起关键作用，而肥胖常伴有胰岛素抵抗和葡萄糖耐量受损。赖氨酸乙酰化与肥胖和 MS 密切相关。

赖氨酸乙酰化在调节基因表达和代谢方面发挥重要作用，有望成为治疗肥胖和 MS 的新方法。它可通过调节多种信号通路和基因表达，或直接作用于受体，影响肥胖和 MS 的发展进程。研究发现，MS - 275 可改善饮食诱导肥胖小鼠的肥胖表型和胰岛素敏感性，促进脂肪细胞代谢和棕色化分化相关基因的表达；SIRT6 可调节葡萄糖代谢，防止胰岛素抵抗；SIRT1 可调节葡萄糖和脂质稳态，影响胰岛素敏感性。此外，p300 可通过调节 Foxo1 基因表达，影响糖异生过程。

尽管如此，赖氨酸乙酰化在肥胖和 MS 中的作用仍存在争议，其作用可能因疾病类型和病程不同而有所差异。HDACs 和 KATs 在脂肪细胞分化过程中起关键作用，是葡萄糖稳态的重要调节因子，但它们在肥胖中的详细分子机制仍需进一步研究。本综述虽总结了相关调节机制，但仍需更深入地研究每个机制的具体细节。

结论

本综述明确了 HDACs 和 KATs 在肥胖个体中的作用，阐述了它们在肥胖及相关代谢紊乱中的角色，并为 HDACs 和 KATs 调节剂的应用提供了指导。文章概述了蛋白质赖氨酸乙酰化与肥胖和 MS 的关系，强调了各种调节剂的作用。然而，其潜在的调节机制仍不明确，需要在该领域开展更深入、细致的研究，以进一步揭示蛋白质赖氨酸乙酰化在肥胖和 MS 中的奥秘，为开发更有效的治疗方法提供理论依据。