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多囊卵巢综合征（PCOS）女性面临代谢风险，本文探讨强化体重管理计划（IWMPs）和胰高糖素样肽 - 1 受体激动剂（GLP - 1 RAs）的作用。
多囊卵巢综合征（PCOS）与代谢风险
多囊卵巢综合征是一种常见的妇科疾病，影响着 10 - 15% 的育龄女性。患有 PCOS 的女性，患代谢疾病的风险显著增加，这主要与胰岛素抵抗、高雄激素水平以及肥胖等因素密切相关。代谢疾病的存在会大大提高全因死亡率，对女性的健康和生活质量产生严重影响，同时也给医疗服务和社会经济带来沉重负担。
在 PCOS 患者中，胰岛素敏感性和体重是影响代谢疾病风险的两个关键因素。目前，针对这两个因素的干预措施有很多，包括生活方式建议（如饮食改变和运动）、行为治疗、胰岛素增敏剂（如二甲双胍）、抗肥胖药物、抗雄激素药物以及减肥手术等。这些干预措施在不同的医疗层级中实施，具体选择取决于患者的体重指数（BMI）和是否存在合并症。
然而，尽管有这些干预措施，PCOS 女性的代谢疾病问题仍然较为严重。这可能是由于多种原因造成的，比如 PCOS 在一些风险评分系统中未被明确认定为合并症，导致女性接受的治疗强度不足；不同种族的女性，尤其是南亚女性，PCOS 更为常见，且在较低 BMI 时就容易出现 2 型糖尿病（T2D）和心血管疾病（CVD）；医疗专业人员提供的干预措施存在差异，缺乏高质量的长期有效性证据，以及资金和基础设施不足等。
强化体重管理计划（IWMPs）和胰高糖素样肽 - 1 受体激动剂（GLP - 1 RAs）
强化体重管理计划（IWMPs）和胰高糖素样肽 - 1 受体激动剂（GLP - 1 RAs）是两种有效的强化体重管理策略，通常在专业的体重管理诊所中应用。不过，在 PCOS 女性中，这两种策略除了在 BMI 非常高或存在合并症的情况下，使用并不普遍。
IWMPs 通常包含完全饮食替代阶段，之后会有结构化的食物重新引入和持续的体重维持阶段。GLP - 1 RAs 则是通过抑制食欲、减缓胃排空以及影响胰高糖素和胰岛素的代谢来发挥作用。
IWMPs 的研究进展
在针对 PCOS 女性的研究中，尚未发现明确测试 IWMPs 效果的研究。因此，研究人员参考了对具有相似代谢疾病人群的研究结果，这些人群中可能包含了 PCOS 女性。
糖尿病缓解临床试验（Diabetes Remission Clinical Trial，DiRECT）有力地证明了 IWMPs 在 2 型糖尿病（T2D）患者中的有效性。该试验采用了 Counterweight - Plus 计划，在最初的完全饮食替代阶段后，进行结构化的食物重新引入和持续的体重维持。结果显示，患者在第一年平均体重减轻 10kg，两年减轻 7.6kg，五年随访时减轻 6.1kg。而且，最初实现 T2D 缓解的患者中，有 34% 在后续仍保持缓解状态，这充分表明了该计划对改善代谢健康的长期效果。不过，DiRECT 研究也存在一些局限性，比如种族多样性不足，参与者大多是英国苏格兰和泰恩赛德地区的白人，可能无法推广到其他人群；患者的接受度和依从性较低，试验的参与率仅为 35%，辍学率高达 32%。
剑桥强化体重管理计划（Cambridge IWMP）在严重肥胖个体中取得了显著成果，这些个体旨在避免或优化减肥手术。在 2009 年至 2013 年英国的一项研究中，参与者遵循结构化的多学科方法，经过三个 8 周阶段后，体重显著下降，女性平均减重 18.64kg，男性平均减重 22.46kg，总体上使减肥手术的需求减少了约 50%。此外，约 69% 的参与者体重减轻至少 10%。
医生转诊超重人群接受低能量全饮食替代治疗（Doctor Referral of Overweight People to Low Energy total diet replacement Treatment，DROPLET）试验进一步证实了使用剑桥体重计划的结构化干预的有效性。该随机对照试验在英国进行，包含 8 周的完全饮食替代阶段，之后是 4 周的食物重新引入和持续的行为支持以管理体重。在 12 个月的评估中，73% 的参与者接受了重新评估，结果显示，完全饮食替代组的参与者体重减轻更为显著，平均减重 10.7kg，而常规护理组仅为 3.1kg。调整后的平均差异为 - 7.2kg（95% CI - 9.4 至 - 4.9kg）。并且，完全饮食替代组中 45% 的参与者体重减轻至少 10%，而常规护理组仅为 15%。这种体重减轻在三年内得以维持，完全饮食替代组平均维持 6.3kg 的减重，而常规护理组为 2.7kg。该试验还观察到舒张压有显著改善，但其他心血管和代谢标志物与对照组相比无显著差异。DROPLET 研究的局限性在于，其最初设计仅评估一年的结果，三年的评估是事后决定的，这可能会影响对长期数据的解释，因为该研究最初并没有针对三年后的结果进行设计和样本量计算。此外，该研究在干预 12 个月时报告了 30% 的辍学率。
在爱尔兰进行的一项回顾性研究，考察了基于牛奶的代餐计划对严重肥胖患者的影响。该计划先进行 8 周的完全饮食替代阶段，随后是 16 周的体重稳定和维持阶段。78 名参与者的初始体重从 144 ± 26kg 显著下降到 121.2 ± 24kg，但在第三和第四年出现了部分体重反弹，最终与基线相比，体重净减轻 4.7kg 至 7.0kg。体重反弹与初始体重减轻和参与者年龄呈负相关，与随访时间呈正相关。由于该研究是回顾性设计，且参与者的随访时间不一致，这可能会引入偏差，影响结果的普遍性。
在澳大利亚新南威尔士州初级保健机构进行的 DiRECT - Aus 研究，评估了新诊断 T2D 患者中使用 Optifast 产品进行 13 周完全饮食替代阶段的效果，之后是 8 周的结构化食物重新引入和 31 周的支持性体重维持阶段。该研究涉及 155 名参与者，12 个月后报告平均调整体重减轻 8.1%（95% CI 7.2 - 9.1），56% 的患者实现了 T2D 缓解。然而，该研究没有对照组，采用开放标签设计，并且仅关注特定的饮食干预，没有进行比较分析，这可能会影响研究结果的可靠性，限制其在不同人群中的适用性。
中东和北非地区的 DIADEM - I 试验，比较了强化生活方式干预（包括完全饮食替代阶段、逐步食物重新引入和身体活动支持）与常规医疗护理对年轻早期 T2D 患者的效果。在 12 个月内，干预组平均体重减轻 11.98kg，而对照组仅为 3.98kg，调整后的平均差异为 - 6.08kg。此外，干预组中 21% 的参与者体重减轻超过 15%，远高于对照组的 1%。干预组中 61% 的患者实现了糖尿病缓解，显著超过对照组的 12%。不过，该试验的开放标签设计和针对特定地区人群的特点，可能会限制研究结果在全球其他人群中的普遍性。而且，干预措施是由经过专门培训的团队提供的，在典型的临床环境中可能无法实现，这也限制了该计划在更广泛医疗环境中的实际应用。
在英国针对南亚 T2D 患者进行的 STANDby 试验，评估了通过完全饮食替代阶段后进行食物重新引入的结构化体重管理计划的效果。该随机对照试验采用随机对照设计和扩大的观察队列，以评估干预的即时和延迟效果。结果显示，完全饮食替代导致了显著的体重减轻和 T2D 缓解，与其他主要针对白人人群的研究结果相当。干预组的 13 名参与者平均体重减轻 7.7%，5 名患者实现了 T2D 缓解，而 12 名对照组参与者体重仅减轻 1.2%，且无人实现缓解（p = 0.005）。但该研究也存在局限性，样本量相对较小，且仅关注单一族裔，可能会影响结果对所有南亚人群的普遍性。此外，COVID - 19 大流行对该试验造成了严重干扰，影响了参与者的随访和数据收集，可能会对研究结果产生影响。
GLP - 1 RAs 的研究进展
GLP - 1 RAs 在普通肥胖成年人中用于减肥和 2 型糖尿病缓解的疗效已得到充分证实，英国国家卫生与临床优化研究所（NICE）推荐其作为专业体重管理服务的一部分。
在司美格鲁肽治疗肥胖患者的临床试验（Semaglutide Treatment Effect in People with obesity，STEP）中，司美格鲁肽 2.4mg 在促进不同人群体重减轻方面展现出显著疗效。在 STEP 1 试验中，1961 名参与者在 68 周内平均体重减轻 14.9%，远远超过安慰剂组的 2.4%，治疗组中 86.4% 的参与者体重减轻至少 5%。在 STEP 1 试验的两年扩展期内，单独使用司美格鲁肽时，体重减轻效果有所减弱，稳定在 5.6% 的减重幅度。STEP 3 试验强调了强化行为疗法的价值，在 68 周时，接受司美格鲁肽治疗并结合强化行为疗法的参与者体重减轻 16.0%，显著超过安慰剂组的 5.7%。在 68 周的 STEP 4 试验中，持续使用司美格鲁肽治疗的参与者体重显著减轻，总计 17.4%，而在最初 20 周后改用安慰剂的参与者体重出现反弹，最终净体重减轻仅为 5.0%。STEP 5 试验则证明了司美格鲁肽减肥效果的持久性，在两年内与安慰剂相比，体重减轻幅度保持在 12.6%。这些结果为司美格鲁肽的更广泛应用提供了有力支持，其安全性良好，主要的不良事件是胃肠道反应。
与 IWMPs 不同，GLP - 1 RAs 已经在 PCOS 女性中进行了试验，并报告了减肥和改善代谢疾病标志物的效果。一项系统综述分析了截至 2022 年 7 月的研究，发现 GLP - 1 RAs 在改善人体测量结果方面优于安慰剂。在比较艾塞那肽和二甲双胍的研究中，除了二甲双胍在降低空腹血糖方面比艾塞那肽更有效外，在人体测量、生化高雄激素血症或代谢结果方面，两者没有显著差异。
2023 年的一项研究对 27 名仅通过生活方式改变无响应的 PCOS 女性使用司美格鲁肽（0.5mg 皮下注射，每周一次）治疗 6 个月，结果显示平均体重减轻 11.5kg，代谢参数得到改善，80% 的参与者月经周期恢复正常，这突出了司美格鲁肽在管理 PCOS 相关症状方面的潜在疗效。2024 年的另一项研究对 25 名肥胖的 PCOS 女性进行了研究，这些女性在接受 16 周司美格鲁肽干预后，继续使用二甲双胍治疗 2 年。在使用司美格鲁肽治疗期间，患者体重显著下降，从 101kg 降至 92kg，代谢和内分泌参数得到改善。在停用司美格鲁肽两年后，大约三分之一的体重减轻出现反弹，体重回升至 95kg，但 84% 的参与者体重仍低于基线水平（p = 0.003）。虽然心血管代谢改善有所回落，但游离睾酮水平的降低持续存在，这表明该干预措施具有一些持久的益处。
讨论
综合来看，众多研究表明 IWMPs 和 GLP - 1 RAs 在治疗和管理肥胖及代谢疾病患者方面具有显著疗效，并且 GLP - 1 RAs 在 PCOS 女性中也显示出了一些有前景的结果。然而，尽管 PCOS 女性患代谢疾病的风险更高，但针对 PCOS 女性应用 IWMPs 的研究却非常缺乏。
研究发现，IWMPs 和 GLP - 1 RAs 在停止治疗后，患者平均会出现 5% 的体重反弹，这是大多数干预措施面临的重大挑战。研究强调，伴随行为治疗对于成功维持体重至关重要。体重减轻计划的健康益处通常在计划结束后可持续 5 年，体重减轻 5% 就可以带来多种代谢和心血管风险因素的改善，而体重减轻 11 - 16% 则可以进一步增加这些益处。不过，对于一些疾病，如非酒精性脂肪肝和阻塞性睡眠呼吸暂停症状，可能需要至少 16% 或更多的体重减轻才能看到改善。
虽然 GLP - 1 RAs 在 PCOS 女性中的试验报告了令人鼓舞的结果，但已发表的数据数量有限，证据质量较低，未来仍需要更多研究。PCOS 女性存在内在的胰岛素抵抗，这种抵抗与年龄和 BMI 无关，且肥胖会进一步加剧这种抵抗。据报道，高达 75% 的瘦型 PCOS 女性和 95% 的肥胖 PCOS 女性存在胰岛素抵抗。胰岛素抵抗会导致高胰岛素血症，进而进一步增加雄激素水平，放大代谢疾病的风险。超重和肥胖的 PCOS 患者代谢疾病会更严重，且体重增加与肥胖程度呈线性相关。PCOS 女性超重、肥胖和中心性肥胖的患病率显著更高，因此代谢疾病的风险也更高。此外，PCOS 女性的长期体重增加也比非 PCOS 女性更明显，一些种族背景的女性，尤其是南亚女性，风险更高，且可能比非 PCOS 女性更早出现代谢疾病，在社会经济地位较低的人群中也更为常见。
目前针对 PCOS 女性推荐的干预措施在降低代谢疾病风险方面效果不佳。生活方式建议虽然普遍适用，但在短期内和长期内对体重减轻的改善作用都很小。胰岛素增敏剂如二甲双胍可以改善胰岛素敏感性，但对体重减轻的影响很小，而且常因副作用而被非处方使用或停用。高强度的运动方案在短期内对减肥有一定效果，但长期来看难以持续。减肥手术仅适用于 BMI > 40kg/m2的一小部分女性。将行为疗法纳入任何体重管理策略都显示出了一定的前景。
除了前面讨论的因素外，干预措施的充分实施仍然是提高治疗效果的重要障碍。目前，在创建能够促进干预措施充分实施并满足患者需求的服务模式方面，患者参与度不足。其他因素还包括患者的接受度、依从性、可持续性、有效性以及副作用等。
尽管 IWMPs 和 GLP - 1 RAs 在管理 PCOS 女性代谢疾病风险方面具有很大的潜力，但也存在一些局限性。一个关键问题是缺乏针对 PCOS 女性的随机对照试验（RCT）来评估 IWMPs 的效果，这使得很难确定其在这一人群中的疗效。现有研究往往缺乏长期随访数据，这引发了对体重减轻和代谢益处长期可持续性的担忧。当前研究队列在种族和社会经济方面的多样性有限，可能会限制研究结果的普遍性。不同研究中的干预方案存在差异，这使得直接比较变得困难，不利于建立标准化的临床指南。此外，在体重管理计划的设计和实施过程中，患者参与不足，这可能会影响患者的依从性和长期治疗效果。
近期的证据表明，线粒体 - 细胞核通讯在 PCOS 的病理生理过程中起着至关重要的作用，线粒体表观遗传修饰会影响细胞核基因表达和代谢调节。研究表明，线粒体 DNA（mtDNA）和与细胞核相关的线粒体基因的表观遗传变化会影响 PCOS 的代谢功能障碍，这进一步强调了需要有针对性的治疗策略来解决这些分子途径问题。
未来研究方向
为了解决这些问题，未来的研究应优先设计和开展大规模、长期的针对 PCOS 人群的随机对照试验。将行为疗法与 IWMPs 和 GLP - 1 RAs 相结合，可能会提高患者的依从性，最大化治疗效果。同时，应努力增加研究的多样性，纳入不同种族和社会经济背景的参与者，确保研究结果具有广泛的适用性。考虑到 PCOS 患者的代谢、生殖和心理因素的个性化治疗方法，可能会改善患者的治疗效果。此外，除了 IWMPs 和 GLP - 1 RAs，还应探索新的干预措施，包括其他替代药物和针对 PCOS 特定代谢挑战的生活方式疗法。进一步研究 GLP - 1 RAs 的作用机制，包括其对线粒体 - 细胞核通讯和线粒体表观遗传学的影响，可以更深入地了解其在 PCOS 治疗中的作用。例如，限时进食等治疗策略已被证明可以通过表观遗传修饰改善线粒体功能，可能作为 PCOS 患者代谢功能障碍的辅助治疗方法。
结论
多囊卵巢综合征与代谢疾病风险增加密切相关，尤其是在肥胖的情况下。本综述强调了 IWMPs 和 GLP - 1 RAs 等干预措施在管理这些风险方面的潜在作用，但也指出了目前针对 PCOS 女性的可靠证据有限。虽然这些干预措施在减肥和改善代谢方面显示出了益处，但仍然存在一些挑战，如患者的接受度、依从性和长期可持续性等问题。此外，社会经济因素、种族差异和内在的胰岛素抵抗等因素进一步凸显了开展针对性研究的必要性。
为了解决这些差异，未来的临床试验应侧重于采用个性化的方法，包括结合行为疗法、以患者为中心的服务模式以及考虑文化差异的干预措施。扩大对有效长期策略的研究对于更好地理解和降低与 PCOS 相关的代谢和心血管风险至关重要，这最终将改善患者的健康结果，减少受影响人群中的健康不平等现象。
