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这篇综述探讨了肥胖遗传易感性、昼夜节律、代谢调节和睡眠间的复杂关系及干预措施。
肥胖：全球健康的严峻挑战
肥胖已成为全球性的健康难题，如同一场没有硝烟的 “流行病”，对全球健康产生了深远影响。在过去三十年里，全球肥胖率大幅上升，2022 年，25 亿成年人超重，超过 8.9 亿人肥胖。肥胖不仅增加了心血管疾病、2 型糖尿病等非传染性疾病（NCDs）的发病风险，还对医疗系统和经济造成了沉重负担。据估计，到 2060 年，超重和肥胖带来的全球经济损失将超过 18 万亿美元，到 2030 年，每年的损失将达到 3 万亿美元。
肥胖的发生是遗传、行为和环境等多种因素共同作用的结果。其中，遗传因素对体重的影响约占 40 - 75%。随着研究的深入，全基因组关联研究（GWAS）和外显子测序等技术的发展，科学家们发现了许多与肥胖相关的单核苷酸多态性（SNPs）。例如，FTO 基因的 SNPs 是多种肥胖相关特征的常见风险因素，其附近的变异与整体肥胖以及身体质量指数（BMI）、腰围等人体测量指标密切相关。
肥胖的遗传基础：探索遗传因素
肥胖的遗传类型主要分为多基因肥胖、单基因肥胖和综合征型肥胖。单基因肥胖较为罕见，由单个基因突变引起，约占肥胖个体的 5%，常见的相关基因包括瘦素（LEP）、瘦素受体（LEPR）和黑皮质素 4 受体（MC4R）等，这些基因在控制食欲和能量代谢方面发挥着关键作用。
多基因肥胖则是由多个肥胖相关基因变异共同作用导致的，在人类中较为常见。通过 GWAS 研究，科学家们已经确定了许多与 BMI 相关的基因位点，但这些位点大多位于基因组的非编码区域，增加了确定致病基因的难度，需要进一步的功能研究来揭示其意义。
综合征型肥胖是由已知的遗传疾病引起的，常伴有器官异常或发育障碍，如 Cohen 综合征、Albright 遗传性骨营养不良、Bardet - Biedl 综合征和 Prader - Willi 综合征等。
GWAS 与肥胖的遗传关联
GWAS 和外显子测序技术的发展，为研究肥胖的遗传决定因素提供了有力工具。近年来，研究样本量不断扩大，新的方法如多基因风险评分（PRS）也不断涌现，帮助科学家们检测复杂遗传变异中的风险因素。
通过 GWAS 研究，科学家们发现了许多与肥胖相关的基因位点。例如，研究发现 941 个位点与成人 BMI 相关，占所有特征变异的 5%；而儿童 BMI 的遗传背景相对不那么清晰，仅 15 个位点与之相关，占 35668 名儿童所有变异的 2% 。此外，多民族 GWAS 研究有助于改进基因定位，发现更多新的基因位点，但目前仍需要更多非欧洲人群的研究来完善肥胖相关变异的整体结构。
肥胖与昼夜节律的联系
昼夜节律是一种内在的生物钟，它整合了中枢和外周神经系统，调节着身体的代谢节奏。位于下丘脑视交叉上核（SCN）的中枢时钟，作为主起搏器，使身体节律与外部环境同步，并调节外周时钟。外周时钟则存在于肝脏、心脏、肺和皮肤等组织中，优化局部的昼夜节律。
昼夜节律对食物代谢的调节至关重要，它通过控制胰岛素、皮质醇等酶和激素的表达来实现。时钟基因如隐花色素昼夜节律调节因子（CRY1 - 2）、周期昼夜节律调节因子（PER1 - 3）、昼夜运动输出周期蛋白（CLOCK）和脑和肌肉芳香烃受体核转位蛋白样蛋白 - 1（BMAL1）等，在维持昼夜节律方面发挥着关键作用。这些基因的任何干扰都可能导致代谢失衡，进而引发肥胖。
例如，胰腺特异性 Bmal1 基因敲除小鼠表现出葡萄糖耐量异常，可能导致糖尿病；Bmal1 基因敲除小鼠则出现葡萄糖代谢紊乱。此外，脂肪细胞因子如内脂素、抵抗素和脂联素也具有昼夜节律性，它们的失调可能导致肥胖相关综合征。
昼夜节律基因在代谢过程和肥胖中的作用
昼夜节律基因对于维持能量平衡和调节代谢功能至关重要。CLOCK 和 BMAL1 作为异二聚体与 DNA 结合，诱导 PER 和 CRY 等时钟基因的表达。CLOCK 基因除了参与基因表达外，还具有染色质重塑等多种功能，其基因突变与代谢综合征和肥胖相关。
PER - CRY 基因复合体作为 CLOCK 控制基因的负调节因子，维持着身体的昼夜时钟系统。REV - ERBα 和 RORα 基因的调节也是该系统的关键组成部分，REV - ERBα 抑制 BMAL1 基因，而 RORα 则激活它，这种振荡的遗传活动控制着昼夜节律。此外，PPARα 和 PPARγ 也调节 Bmal1 和 Rev - erbα 的核心成分。
然而，昼夜节律基因的突变可能导致肥胖易感性增加。例如，轮班工作会干扰昼夜和进食习惯周期，导致夜间工作者胆固醇、低密度脂蛋白（LDL）和 BMI 水平升高。肝脏中的时钟基因如 BMAL1、CLOCK、CRY1 和 PER2 等，对葡萄糖代谢具有重要影响，进食引起的葡萄糖稳态破坏可能导致身体时钟失衡。
昼夜节律紊乱对肥胖的影响
睡眠和觉醒周期的紊乱与肥胖的易感性密切相关。遗传易感性加上睡眠不足和身体时钟失衡，可能会加重肥胖。研究发现，睡眠质量差或睡眠不足会导致能量利用增加，进而增加对高热量食物的渴望。
例如，在梅奥诊所的一项研究中，12 名健康、非肥胖的参与者在限制睡眠并随意进食的情况下，与正常睡眠时间的对照组相比，体重增加。此外，睡眠中断还会导致饥饿激素胃饥饿素水平升高，饱腹感激素瘦素水平降低，从而影响食欲调节。
一些新发现的基因也与昼夜节律、代谢和遗传肥胖有关。例如，FAT1 基因与脂质代谢相关，其干扰会导致代谢紊乱和肥胖；SOCS3 基因会加剧胰岛素抵抗，睡眠剥夺和代谢失调会进一步加重这种情况；TCF4 基因影响肝脏葡萄糖代谢，昼夜节律失调可能会加剧代谢紊乱。
睡眠对肥胖和代谢紊乱的双重影响：遗传视角
遗传因素在睡眠对肥胖和代谢紊乱的影响中起着重要作用。研究表明，睡眠剥夺会显著影响能量代谢，导致饥饿感增加和体重上升。在啮齿动物模型中，睡眠剥夺的大鼠即使摄入更多热量，也会因能量消耗增加而体重下降；在人类中，睡眠剥夺会导致清醒时能量消耗增加，同时改变激素平衡，特别是瘦素和胃饥饿素的水平。
昼夜节律还控制着内源性大麻素系统，影响大脑和其他器官中的能量代谢受体数量。研究发现，睡眠缩短会导致 2 - 花生四烯酸甘油（2 - AG）水平增加，从而促进食欲。此外，正常的饮食习惯与适当的身体时钟同步，有助于改善代谢过程；而身体时钟失衡则可能导致胰岛素、皮质醇等激素的不规则释放，进而影响体重。
协调睡眠和肥胖的遗传因素
许多肥胖相关基因与独特的睡眠特征重叠。例如，CLOCK 基因不仅调节睡眠活动，还参与代谢控制。杰克逊心脏研究发现，CLOCK 基因的特定遗传变异与睡眠时长和 BMI 相关，其中 T 等位基因（rs2070062）与非裔美国人的睡眠时间缩短和 BMI 升高有关。
此外，FBN2、LINC01122 和 RGS6 等与肥胖相关的基因，也与儿童的睡眠活动有关。研究还发现，染色体 1p、2p、12p 和 19p 上的特定区域与睡眠呼吸暂停低通气指数（AHI）相关，而 2p、7p 和 12p 染色体区域也与 BMI 表型相关，这表明存在共同的基因途径调节 BMI 和 AHI，以及肥胖和阻塞性睡眠呼吸暂停。
研究遗传肥胖的综合模型
小鼠模型
小鼠模型在研究遗传肥胖方面应用广泛，主要包括单基因、多基因、基因工程和饮食诱导肥胖模型。单基因模型如 ob/ob 小鼠，其瘦素基因突变导致肥胖，表现为食欲亢进和能量消耗减少；db/db 小鼠则是瘦素受体基因突变，导致瘦素信号传导受损，出现早期肥胖。
多基因模型如新西兰肥胖（NZO）小鼠和 Tsumura 和 Suzuki 肥胖与糖尿病（TSOD）小鼠，模拟了人类肥胖的复杂特征，表现出肥胖、糖尿病等多种代谢异常。基因工程模型包括转基因小鼠和基因敲除小鼠，如 MCH - OE 小鼠过表达黑色素浓缩激素，导致胰岛素抵抗和肥胖；β3 - AR 基因敲除小鼠则因交感神经系统功能减弱而出现轻度超重。饮食诱导肥胖模型通过给小鼠喂食高脂肪或高碳水化合物食物，复制人类肥胖的特征。
斑马鱼模型
斑马鱼模型在肥胖研究中也具有重要价值，其与人类在代谢途径上有相似的遗传组成。转基因斑马鱼模型通过过表达肥胖相关基因，如刺鼠相关肽（AgRP），导致体重增加、脂肪积累和甘油三酯水平升高。此外，改变 microRNA miR - 27b 等也会影响脂质代谢，导致高脂血症和肝脂肪变性。
斑马鱼的基因操作相对简单，可用于研究肥胖和脂质代谢。例如，通过敲低 ApoC2 基因来探索脂质代谢；过表达 AKT1 基因则会导致严重肥胖和葡萄糖不耐受。斑马鱼的遗传突变体如 Foie gras、cdipt 和 vizzini 等，也为研究肥胖的遗传机制提供了重要模型。
果蝇模型
果蝇（Drosophila melanogaster）是研究遗传筛选和生物钟的理想模型。其遗传二分体 GAL4 - UAS 工具、CRISPR 和 TALENs 等基因编辑技术，可用于操纵基因，研究基因功能。
在果蝇模型中，RNA 干扰（RNAi）技术可用于沉默特定基因，探索其在脂肪代谢和肥胖中的作用。例如，通过 RNAi 筛选发现，42% 的可测试人类 BMI 相关位点在果蝇同源基因敲低时表现出显著的脂肪特征。转基因模型如表达人类 synphilin - 1 的果蝇，表现出肥胖样特征；突变株如 Split ends（Spen）基因、Brummer（bmm）和 Adipose（Adp）基因的突变，会导致脂肪代谢异常和肥胖。
潜在的未来研究和临床应用
时间限制饮食（TRF）对肥胖的影响
时间限制饮食（TRF）是一种新兴的饮食策略，将食物摄入限制在每天 6 - 10 小时内，同时不改变食物的营养成分。研究表明，TRF 可以改善葡萄糖耐量、代谢灵活性，减轻体重。
在果蝇肥胖模型中，TRF 通过嘌呤循环和 AMPK 信号通路改善肌肉功能。在啮齿动物模型中，TRF 可以上调 BMAL1、CRY1、Rev - erbα 和 PER2 等时钟基因的表达，恢复葡萄糖摄取和胰岛素抵抗，减少葡萄糖的过度合成。此外，TRF 还可以调节脂质代谢，减少脂肪酸的生成，促进脂肪酸的分解，减轻肝脏脂肪积累和炎症。
在人体试验中，一项针对 18 - 80 岁肥胖和 2 型糖尿病患者的 6 个月随机临床试验表明，TRF 策略在不进行卡路里追踪的情况下，有效减轻了体重，降低了 HbA1c 水平。
体育活动：减轻或逆转肥胖的遗传易感性
体育活动在控制肥胖风险方面起着重要作用，即使在遗传性肥胖的情况下也是如此。多项研究表明，定期进行体育活动可以有效控制 BMI 和其他与肥胖相关的健康问题。
例如，对 19308 名中国成年双胞胎的研究发现，体育活动可以减轻遗传对 BMI 的影响；对 47691 名跑步者的研究表明，跑步量与 BMI 和腰围相关，每天跑步≥9 公里可使女性 BMI 降低 58%，男性降低 48%；对 20000 名个体的研究发现，体育活动可将遗传诱导肥胖的风险降低约 40%。
研究的局限性、挑战、意义和未来方向
尽管在肥胖研究方面取得了一定进展，但仍存在一些局限性。目前的研究难以全面揭示遗传和环境因素在肥胖中的复杂相互作用，对罕见和低频变异的研究意义有限，对饮食、体育活动和睡眠模式等环境因素对肥胖遗传学的影响了解不足。此外，现有的动物模型不能完全模拟人类的代谢和昼夜节律调节系统，难以直接应用于临床。
未来的研究应注重整合多组学方法，包括基因组学、表观基因组学、转录组学和代谢组学，以揭示新的遗传和环境相互作用。利用 CRISPR 技术构建的动物模型，有助于深入了解肥胖相关通路。GWAS 研究应进一步识别与代谢途径相关的基因附近的 SNPs，结合有效的遗传模型，为评估复杂相互作用提供研究工具。
临床研究应探索基于遗传风险评分的个性化干预措施，以改善代谢健康结果。人工智能和机器学习技术的发展，将有助于开发肥胖风险评估的预测模型和个性化治疗策略。公共卫生政策应优先开展宣传活动，推广 TRF、体育活动和良好的睡眠卫生习惯，以预防肥胖。
