《Current Oncology Reports》：Emerging Therapeutic Targets of Neuroendocrine Prostate Cancer
编辑推荐：
本文聚焦治疗后出现的 NEPC，总结其新兴治疗靶点研究进展，为改善患者预后带来新希望。
治疗后出现的神经内分泌前列腺癌（NEPC）新兴治疗靶点的研究进展
摘要
治疗后出现的神经内分泌前列腺癌（NEPC）具有侵袭性且致命。随着雄激素受体信号抑制剂（ARSIs）在早期疾病治疗中应用愈发广泛，治疗后出现的 NEPC 也更为常见，亟待有效的治疗方法。本综述旨在总结 NEPC 新兴治疗靶点的最新研究进展。近年来，NEPC 出现了众多治疗靶点，这些靶点可能是治疗后出现的谱系可塑性的驱动因素，也可能只是在 NEPC 细胞表面过度表达。多种方式已被用于针对这些靶点进行药物研发，在临床前和临床试验中均取得了有前景的结果。治疗后出现的 NEPC 是去势抵抗性前列腺癌（CRPC）中一个独特且具有重要临床意义的亚型。新兴的治疗方法展现出令人鼓舞的疗效和安全性，有望改善患者的预后。
一、引言
前列腺癌是男性常见的恶性肿瘤之一，严重威胁着男性的健康。在前列腺癌的治疗过程中，神经内分泌前列腺癌（NEPC）作为一种特殊的亚型逐渐受到关注。尤其是治疗后出现的 NEPC，其恶性程度高、预后差，给临床治疗带来了极大的挑战。随着雄激素受体信号抑制剂（ARSIs）在早期前列腺癌治疗中的广泛应用，治疗后出现 NEPC 的情况日益增多，因此，寻找有效的治疗靶点和治疗方法迫在眉睫。
二、NEPC 概述
NEPC 是一种特殊类型的前列腺癌，其细胞具有神经内分泌分化的特征。与传统的前列腺腺癌不同，NEPC 细胞缺乏雄激素受体（AR）的表达或功能异常，对雄激素剥夺治疗（ADT）不敏感 。在疾病进展过程中，部分前列腺腺癌患者会发生神经内分泌转化，发展为 NEPC，这种治疗后出现的 NEPC 具有更强的侵袭性和转移能力，患者的生存期明显缩短。目前，对于 NEPC 的发病机制尚未完全明确，但研究发现，多种因素如基因变异、信号通路异常激活等在其发生发展过程中发挥重要作用。
三、NEPC 的新兴治疗靶点
近年来，随着研究的深入，在 NEPC 中发现了众多新兴的治疗靶点。这些靶点大致可以分为两类，一类可能是治疗后出现的谱系可塑性的驱动因素，另一类则是在 NEPC 细胞表面过度表达的分子。
一些研究表明，某些基因的异常表达与 NEPC 的谱系可塑性密切相关。例如，某些转录因子的异常激活，可能促使前列腺癌细胞向神经内分泌细胞转化，这些转录因子就成为潜在的治疗靶点。通过抑制这些转录因子的活性，有望阻断癌细胞的神经内分泌转化过程，从而抑制 NEPC 的发展。
在 NEPC 细胞表面，也存在一些过度表达的分子。这些分子可能参与癌细胞的增殖、侵袭和转移过程。比如，某些生长因子受体在 NEPC 细胞表面高表达，与相应的配体结合后，激活下游的信号通路，促进癌细胞的生长和存活。针对这些过度表达的分子开发靶向药物，能够特异性地作用于 NEPC 细胞，抑制其生长。
四、针对靶点的治疗方式及效果
针对上述发现的治疗靶点，研究人员采用了多种治疗方式，包括小分子抑制剂、单克隆抗体、免疫治疗等，并且在临床前和临床试验中都取得了有前景的结果。
小分子抑制剂能够特异性地结合靶点蛋白，抑制其活性。例如，针对某些异常激活的激酶开发的小分子抑制剂，可以阻断相关信号通路的传导，从而抑制 NEPC 细胞的增殖和存活。在临床前研究中，这些小分子抑制剂表现出良好的抗肿瘤活性，能够显著抑制 NEPC 细胞的生长。部分小分子抑制剂进入临床试验后，也显示出一定的疗效，患者的病情得到了一定程度的控制。
单克隆抗体则可以特异性地识别并结合 NEPC 细胞表面的靶点分子，通过多种机制发挥抗肿瘤作用。一方面，单克隆抗体可以阻断靶点分子与其配体的结合，抑制下游信号通路的激活；另一方面，单克隆抗体还可以通过抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用（ADCC）和补体依赖的细胞毒性作用（CDC），招募免疫系统的细胞来杀伤癌细胞。在临床试验中，一些针对 NEPC 细胞表面特定抗原的单克隆抗体，展现出较好的安全性和有效性，为 NEPC 的治疗提供了新的选择。
免疫治疗作为近年来肿瘤治疗领域的研究热点，也在 NEPC 的治疗中进行了探索。通过激活患者自身的免疫系统，增强机体对癌细胞的识别和杀伤能力。例如，免疫检查点抑制剂可以阻断免疫检查点蛋白，如程序性死亡受体 1（PD -1）及其配体（PD -L1）等，解除肿瘤细胞对免疫系统的抑制，使免疫系统能够更好地发挥作用。在部分 NEPC 患者中，免疫治疗取得了令人惊喜的效果，患者的生存期得到了延长，生活质量也有所提高。
五、NEPC 与去势抵抗性前列腺癌（CRPC）的关系
治疗后出现的 NEPC 是去势抵抗性前列腺癌（CRPC）的一个重要亚型。在前列腺癌的发展过程中，随着疾病的进展，部分患者会对雄激素剥夺治疗产生抵抗，发展为 CRPC。而在 CRPC 患者中，又有一部分会发生神经内分泌转化，形成 NEPC。与其他类型的 CRPC 相比，NEPC 具有独特的生物学特性和临床特征，其对传统的前列腺癌治疗方法，如雄激素剥夺治疗和雄激素受体信号抑制剂治疗等，反应较差，预后更差。因此，深入研究 NEPC 的治疗靶点和治疗方法，对于改善 CRPC 患者的预后具有重要意义。
六、总结与展望
治疗后出现的神经内分泌前列腺癌（NEPC）是一种极具挑战性的恶性肿瘤，但近年来在其新兴治疗靶点的研究方面取得了显著进展。众多治疗靶点的发现为开发新的治疗方法提供了可能，多种针对靶点的治疗方式在临床前和临床试验中也展现出令人鼓舞的疗效和安全性。然而，目前对于 NEPC 的研究仍存在许多不足之处，例如，部分治疗靶点的作用机制尚未完全明确，一些治疗方法的疗效还需要进一步提高，以及如何更好地选择适合不同患者的治疗方案等问题，都有待进一步研究解决。
未来，随着对 NEPC 发病机制研究的不断深入，相信会有更多更有效的治疗靶点被发现，同时，针对这些靶点的治疗方法也将不断优化和创新。通过多学科的协作，将基础研究成果更好地转化为临床应用，有望为 NEPC 患者带来新的希望，显著改善患者的预后，提高患者的生活质量。在未来的研究中，可以进一步探索联合治疗方案，将不同的治疗方式如小分子抑制剂与免疫治疗相结合，发挥协同作用，提高治疗效果。同时，加强对 NEPC 患者的精准治疗，根据患者的基因特征、肿瘤的分子分型等因素，制定个性化的治疗方案，以实现更好的治疗效果。此外，还需要进一步研究 NEPC 的耐药机制，寻找克服耐药的方法，为长期控制 NEPC 提供有力支持。
