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本文通过研究发现衰老和阿尔茨海默病（AD）中 tau 病理驱动 CA1 神经元转录变化，为相关疾病研究提供新见解。
### 研究背景
在神经科学领域，tau 蛋白异常在衰老及相关神经退行性疾病中备受关注。几乎所有老年人的大脑中都存在 tau 病理，其中部分表现为阿尔茨海默病（AD），其特征为神经元内 tau 聚集体和细胞外淀粉样斑块；还有一些老年人虽有神经元内 tau 聚集体但无斑块，被称为原发性年龄相关 tau 蛋白病（PART）。PART 和 AD 的 tau 病理在结构、解剖分布上有相似之处，都与认知障碍相关，这使得部分学者推测 PART 可能是 AD 的早期形式，但二者关系仍存在争议。
此前，传统研究方法难以深入探究受 tau 病理影响的神经元内分子环境。本研究利用 GeoMx 空间转录组学技术，对 PART 和 AD 患者海马体中存在和不存在 tau 病理的神经元进行 mRNA 定量分析，旨在揭示 tau 病理相关的转录变化，为理解这两种疾病的关系及发病机制提供新线索。
研究方法
- 样本选择：研究使用的人类组织均来自约翰霍普金斯大脑资源中心，对样本的选取有严格标准。控制组为年龄小于 50 岁、无淀粉样蛋白沉积且海马体或内嗅皮层无磷酸化 tau 的个体；PART 组为海马体有 tau 病理（Braak 分期 II - IV）但无淀粉样蛋白沉积的患者；AD 组则为具有 AD 病理（Braak V - VI，CERAD 频繁）且年龄与 PART 组匹配的患者。在实验过程中，严格排除有显著海马体变性、α - 突触核蛋白病理、TDP - 43 病理、额颞叶痴呆或 CA1 区域急性或慢性缺血病理的样本。
- 实验技术：采用 GeoMx 数字空间分析技术，对福尔马林固定、石蜡包埋（FFPE）的组织切片进行处理。通过对海马体 CA1 区域的特定神经元进行标记和分离，获取 tau 病理阳性和阴性神经元的 mRNA，并进行测序分析。同时，运用杂交链式反应（HCR）技术对部分基因的表达进行验证，以确保实验结果的可靠性。
研究结果
- 转录变化与 tau 病理的关联：研究发现，基因表达的最大变化与 tau 病理相关。在 tau 阳性神经元中，多个基因的表达发生显著变化。在 PART 中，鉴定出 72 个差异表达基因（DEGs），其中 26 个上调，46 个下调；在 AD 中，鉴定出 39 个 DEGs，27 个上调，12 个下调。这些基因涉及多个功能途径，如 PART 中 tau 阳性神经元的淀粉样前体蛋白（APP）基因家族及 APP 加工相关基因、钙信号、线粒体功能、mRNA 调节等相关基因表达出现差异；AD 中 tau 阳性神经元则表现为突触前基因和 14 - 3 - 3 家族成员等基因的上调。
- 突触基因的表达变化：整体来看，与年轻对照组相比，PART 和 AD 患者神经元中的突触基因表达均下调，但在 tau 阳性神经元中，突触基因表达却上调，且 AD 中这种上调幅度更大。这表明 tau 病理与突触基因表达之间存在复杂的关系，且这种变化在不同疾病状态下具有一致性。
- tau 病理与淀粉样斑块对基因变化的影响差异：研究发现，tau 病理与基因表达变化的关联更为稳定，而淀粉样斑块对基因表达的影响则不一致。例如，在对部分基因（如SYT1、PRNP、APLP2和CALM1）的研究中，tau 病理始终与基因表达增加相关，而淀粉样斑块仅对APLP2的基线表达有二次方关系，对其他基因无明显影响。
- 转录特征与共享特征：通过 CoGAPS 分析，鉴定出两个与 tau 病理相关的基因表达模式。其中一个模式在 tau 阳性神经元中上调，涉及钙信号和突触功能相关基因；另一个模式在 tau 阳性神经元中下调，但其生物学意义尚不明确。进一步研究发现，这些转录变化在海马体和皮质神经元中具有共享性，表明 tau 相关的转录特征在不同脑区具有一定的保守性。
研究讨论
- tau 病理与 APP 加工的关系：研究结果显示，tau 病理与 APP 家族基因及 APP 加工相关基因的表达改变有关，这暗示着 tau 病理可能在衰老过程中影响 APP 的加工，进而影响淀粉样 β 肽的产生，但具体的影响机制仍有待进一步研究。
- PART 与 AD 的关系：尽管 PART 和 AD 在 tau 聚集和疾病进展方面存在相似之处，但也有显著的遗传和病理差异。本研究发现二者在 tau 病理相关的转录变化上有明显相似性，这为二者可能存在共同的 tau 病理发病机制提供了证据，但仍需更多研究来证实。
- 突触基因表达变化的意义：在 PART 和 AD 中，突触基因表达的变化呈现出复杂的模式。虽然整体上突触基因表达下调，但 tau 阳性神经元中却出现上调，这可能是一种代偿机制。然而，这种差异调节的具体意义仍不明确，需要进一步深入探究。
- 研究的局限性与展望：本研究存在一定的局限性，如样本量较小，且主要针对兴奋性海马神经元，未全面评估其他细胞类型的转录特征。此外，新技术在应用过程中也存在一些问题，如 HCR 在人体尸检组织中的信号和变异性问题。未来需要更大规模的研究来验证这些发现，并进一步探索 tau 病理在神经退行性疾病中的作用机制，为开发针对性的治疗方法提供依据。
综上所述，本研究通过对 PART 和 AD 患者海马体神经元的转录组分析，揭示了 tau 病理相关的转录变化，为深入理解这两种疾病的发病机制和关系提供了重要线索，也为未来的研究和治疗方向奠定了基础。
