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雄激素在子宫内膜生理和病理中作用关键，但其具体影响仍存在争议。
### 引言
人类子宫内膜是性类固醇激素（包括雌激素和孕激素）的主要靶组织。在正常排卵周期中，循环中的类固醇激素精准调控着子宫内膜细胞的增殖与分化。孕激素水平在排卵后升高，会促使雌激素预处理过的子宫内膜发生深度重塑，表现为螺旋动脉显著生长和卷曲、腺体分泌转化以及间质部分蜕膜化。成功的着床依赖于发育良好的胚胎与 “容受性” 子宫内膜之间的相互作用，而子宫内膜容受性在月经周期中存在的时间有限，被称为 “着床窗口期”，一般在排卵后约 6 天开始，持续 2 - 4 天。
雄激素通常被认为在男性生殖中发挥重要作用，不过雄激素受体（AR）在女性生殖器官中也存在，并且对正常生殖功能至关重要。已有研究表明，雄激素与子宫内膜的生理和病理过程相关，如子宫内膜异位症和子宫内膜癌（EC）。然而，相较于雌激素和孕激素对子宫内膜生理病理的作用，雄激素在这方面的研究还相对有限，且存在相互矛盾的结果。
雄激素的特征与作用
雄激素包括睾酮和 5α - 二氢睾酮（DHT）等，是一类主要参与男性性特征分化、发育和维持的性类固醇激素。其具有典型的类固醇骨架，由四个环和 C17碳构成，还含有酮基和羟基。雄激素主要在男性睾丸中产生，女性的肾上腺和卵巢也能分泌。其合成过程较为复杂，起始于胆固醇在线粒体中经胆固醇侧链裂解酶 P450scc（CYP11A1）转化为孕烯醇酮，随后在肾上腺皮质经 17α - 羟化酶（P450c17）作用生成 17α - 羟孕烯醇酮，再依次转化为脱氢表雄酮（DHEA）、雄烯二酮，最终由酶 AKR1C3 生成睾酮等雄激素。同时，雄激素也存在多种降解或转化为其他代谢物的机制，这些机制对维持雄激素的适当水平十分关键，在男女的生殖健康、性行为、骨密度和脂肪分布等生理过程中都发挥着重要作用。例如，睾酮可经 5α - 还原酶转化为二氢睾酮（DHT），而芳香化酶（由 Cyp19a1 基因编码）能催化睾酮在多种组织（如小鼠的大脑和血管内皮）转化为雌二醇，这对调节男性性行为和维持男性血管内皮功能至关重要。
雄激素在体内广泛分布，对全身都有影响。在男性中，它与性器官形成、第二性征维持、性欲发展以及精子发育和生育能力直接相关。雄激素信号还参与肌肉形成、体毛生长和声带发育等生理过程，同时通过刺激促红细胞生成素影响红细胞生成，以及调节血脂水平。在女性体内，雄激素也具有维持肌肉和骨密度、提升性欲等功能。此外，雄激素信号与多种癌症的发病机制相关，尤其是前列腺癌，它能刺激前列腺癌细胞增殖，抑制细胞凋亡，促进肿瘤生长。部分乳腺癌和卵巢癌也会因雄激素信号而进展，因此，抑制雄激素信号成为预防和治疗癌症的一种策略。
AR 及其信号通路
AR 是一种核受体蛋白，能特异性结合雄激素。在细胞中，AR 通常以单体形式存在于细胞质中，当与雄激素结合后被激活，转变为二聚体并进入细胞核。进入细胞核的雄激素 - AR 二聚体与特定的 DNA 序列（雄激素反应元件，AREs）结合，进而激活或抑制特定基因的表达。通过染色质免疫沉淀法可以识别大部分受雄激素信号调控表达的靶基因，其中前列腺特异性抗原（PSA）是雄激素信号的主要靶基因之一。PSA 主要在前列腺中表达，作为精液的一部分分泌，参与前列腺的结构和功能维持，有助于增强精子活力和液化精液，提高受精的可能性。胰岛素样生长因子 1（IGF - 1）、促红细胞生成素（EPO）和琥珀酸脱氢酶等也是雄激素信号的靶基因。由此可见，雄激素信号通过控制多个靶基因的表达，参与细胞内多种生理和病理途径，影响机体的各项调节。
雄激素调节子宫内膜的月经周期和蜕膜化
子宫内膜是性类固醇激素的重要靶组织，AR 在男性和女性生殖器官中均有表达，且对正常生殖功能不可或缺。在子宫内膜中，雌激素受体和孕激素受体在上皮和间质细胞中均有表达，而 AR 主要定位于间质细胞。AR 在子宫内膜中的表达从增殖早期到分泌中期逐渐下降，血清雄激素水平在月经周期中呈动态变化，在排卵期达到峰值。不过，分泌期时组织中的脱氢表雄酮、雄烯二醇、雄烯二酮和睾酮浓度会增加约四倍，而血浆水平并无显著变化，这表明雄激素可能直接影响人类子宫内膜的功能。
蜕膜化是指在月经周期的分泌期，人类子宫内膜间质细胞（HESCs）发生形态和生物学分化，转变为特殊的分泌细胞，同时伴有特殊免疫细胞（子宫自然杀伤细胞和巨噬细胞）浸润到间质以及血管重塑。这一过程对形成功能性的母胎界面至关重要，它能控制血管内滋养层细胞的侵袭和组织稳态，赋予细胞抵抗环境应激信号的能力，包括抵御氧化细胞死亡。如果蜕膜化过程受损，可能会引发多种生殖障碍，如着床失败和复发性流产。
AR 在子宫内膜间质中的表达在增殖期最为显著，排卵后分泌期其表达下降，但在妊娠早期的蜕膜中仍有表达。研究发现，给大鼠使用抗雄激素药物会延迟着床起始、胎儿发育和分娩，并且抑制假孕大鼠的蜕膜化。尽管 AR 表达减少，但随着 HESCs 分化为蜕膜细胞，它们对雄激素的反应性逐渐增强。蜕膜化 HESCs 中的 AR 调节着一组与细胞骨架组织、细胞运动和细胞周期进展相关的基因。雄激素能增强蜕膜化标志物如催乳素、胰岛素样生长因子结合蛋白 1（IGFBP1）和叉头框蛋白 O1（FOXO1）的表达，促进与蜕膜化过程相关的形态和超微结构变化（如内质网扩张、线粒体和脂滴数量增加）。此外，雄激素还能剂量依赖性地显著降低过氧化氢（H2O2）诱导的蜕膜化 HESCs 凋亡，同时增加超氧化物歧化酶 2（SOD2）的表达，从而抵御氧化应激。有意思的是，在使用 HTR - 8/Svneo 滋养层细胞球体和蜕膜化 HESCs 的共培养系统中，DHT 对滋养层细胞的侵袭没有显著影响，但如果 HESCs 在雄激素存在的情况下先进行蜕膜化，球体的扩张会进一步受到刺激。因此，雄激素可能通过 HESCs 的蜕膜表型来调节滋养层细胞的扩张和侵袭。综合来看，雄激素在子宫内膜的月经周期和蜕膜化过程中可能发挥着重要作用，但仍需进一步研究明确其在子宫内膜蜕膜化中的精确作用。
着床过程中胚胎和子宫内膜中的雄激素
人类着床成功依赖于发育良好的胚胎与 “容受性” 子宫内膜之间的相互作用，着床窗口期时子宫内膜允许囊胚着床。着床过程一般分为三个步骤：定位（囊胚正确定向）、黏附（囊胚与上皮细胞接触并附着在子宫内膜表面）和侵入（囊胚穿透上皮细胞，侵入子宫内膜间质）。除了卵巢分泌的雌激素和孕激素外，子宫内膜的自分泌或旁分泌因子以及胚胎来源的信号在这一过程中也十分重要。
多囊卵巢综合征（PCOS）影响着约 5% 的育龄女性，其主要临床特征包括高雄激素血症、排卵稀少或无排卵、不孕、多囊卵巢增大、多毛、肥胖和胰岛素抵抗。高雄激素血症是 PCOS 最主要的生化异常表现。尽管约 80% 的 PCOS 患者经过治疗后能够排卵，但妊娠率仅为 40 - 50%，且流产率据报道高达所有妊娠的 30 - 50%。PCOS 患者子宫内膜中 AR 的表达水平相较于正常生育女性有所升高，同时，子宫内膜容受性的潜在生物标志物，如 αvβ3 整合素、glycodelin、雌激素受体 α 和 HOXA10 等，在 PCOS 患者中也存在异常表达。这表明子宫内膜发育和容受性的异常可能与 PCOS 患者生育能力下降和不良生殖结局相关。此外，高血浆雄激素浓度与不良生殖结局有关，无论是否患有 PCOS，都可能导致不孕和妊娠丢失的发生率增加。有趣的是，一项基于瑞典全国登记数据的队列研究显示，PCOS 患者在自然受孕后早期开始抗雄激素治疗，能够增加分娩的机会。在怀孕大鼠中，给予 DHT（睾酮的一种更具活性的代谢产物）会导致子宫内膜容受性和线粒体功能缺陷，并且雄激素会下调子宫内膜中在着床窗口期表达的肾母细胞瘤抑制蛋白（WT1）的表达。这些研究结果都表明雄激素对子宫内膜功能存在不利影响，这可能是高雄激素血症与生育力低下或复发性流产之间关联的原因，但高雄激素血症影响着床的具体机制仍不明确。
雄激素与子宫内膜异位症
子宫内膜异位症是一种常见的妇科疾病，约 10% 的育龄女性受其影响，在与子宫内膜异位症相关的不孕和 / 或疼痛的女性中，患病率更是高达 35 - 50%。目前关于子宫内膜异位症的病因有多种理论，其中最常见且被广泛接受的是经血逆流学说，即含有子宫内膜组织的经血经输卵管逆流进入腹腔，附着在腹膜上，增殖、分化并最终侵入底层组织。然而，虽然 90% 的育龄女性存在经血逆流现象，但只有约 10% 被诊断为子宫内膜异位症，这说明还有其他病理因素参与疾病的发生。患有子宫内膜异位症的女性，其在位子宫内膜被认为存在异常，使其更容易发生异位疾病，异位子宫内膜的分化能力与在位子宫内膜相比有显著差异，不过子宫内膜异位症的发病机制尚未完全明确。
研究发现，子宫内膜异位症病灶中的睾酮浓度显著高于健康对照组的相应血清浓度和在位子宫内膜。Carnerio 等人证实，AR 和 5α - 还原酶（将睾酮转化为更具活性的雄激素 DHT 的关键酶）定位于异位子宫内膜腺体和间质细胞的细胞质中，这表明在子宫内膜异位症组织中可能形成活性雄激素，局部和全身的雄激素都可能参与子宫内膜异位症的发生和发展。此外，生物信息学分析发现 AR 是与子宫内膜异位症相关的关键转录因子，与正常子宫内膜相比，在子宫内膜异位症病灶中有 373 个 AR 靶基因的表达存在显著差异。有意思的是，AR 基因的多态性 CAG 重复序列可能与子宫内膜异位症的发病机制有关。
结论
本综述强调了雄激素及其受体在调节子宫内膜生理和病理状态中起着关键作用。雄激素能够促进子宫内膜的蜕膜化过程，但多项实验表明其对着床存在不利影响，这或许可以解释高雄激素血症与生育力低下或复发性流产之间的关联，然而雄激素对子宫内膜容受性的具体作用仍不明确，还需要更多研究来确定生理和超生理浓度的雄激素对子宫内膜容受性的利弊。同时，本综述还讨论了雄激素在子宫内膜异位症等妇科病理状况中的研究发现。目前，雄激素在子宫内膜生理和病理功能中的作用仍存在争议，需要进一步深入研究。未来，广泛的基础和临床研究将有助于阐明雄激素在正常和疾病状态下的表达、调节和功能，从而为发现新的生物标志物以及开发基于雄激素的有效治疗方法提供依据。
