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为改善肝癌治疗，研究人员探究 αKG 对肝癌细胞作用，发现其可抑制肿瘤，提供新治疗策略。
肝癌，这一在全球范围内严重威胁人类健康的恶性肿瘤，如同隐匿在身体内的 “定时炸弹”。它的发生与慢性肝炎病毒感染、不良生活习惯如酗酒，以及代谢紊乱等因素密切相关。这些因素相互交织，使得肝癌细胞的基因组变得极不稳定，分子层面也异常复杂。目前，虽然多靶点激酶抑制剂如索拉非尼和乐伐替尼在肝癌治疗中发挥了一定作用，但它们带来的严重副作用却让患者苦不堪言，而且对于晚期肝癌患者，这些药物的治疗效果也十分有限。因此，寻找更有效的治疗方法或辅助疗法迫在眉睫。
在这样的背景下，来自韩国 Konkuk 大学医学院生物化学系和医学科学研究所的研究人员展开了一项意义重大的研究。他们将目光聚焦在 α- 酮戊二酸（αKG）上，这是三羧酸（TCA）循环中的关键中间产物，在细胞代谢中有着举足轻重的作用。研究人员试图探究 αKG 在肝癌细胞中的抗癌机制，期望为肝癌治疗开辟新的道路。
最终，他们的研究成果发表在《Medical Oncology》上。研究发现，αKG 能够显著抑制肝癌细胞的生长和迁移，还能诱导癌细胞凋亡。其作用机制主要是通过增加细胞内活性氧（ROS）水平，抑制雷帕霉素靶蛋白（mTOR）通路，进而破坏细胞的能量平衡，诱导氧化应激和 DNA 损伤。这一发现为肝癌治疗提供了一种全新且极具潜力的策略。
研究人员为开展此项研究，运用了多种关键技术方法。在细胞实验方面，他们培养了肝癌细胞系 HepG2 和 Huh7；通过 RNA 提取和逆转录定量聚合酶链反应（RT-qPCR）检测相关基因的表达；利用 Western blot 分析来测定蛋白质的表达和磷酸化水平；借助流式细胞术检测细胞凋亡情况；运用伤口愈合实验评估细胞迁移能力；还进行了转录组分析，以探究基因表达的变化。
下面来详细看看研究结果。
- αKG 抑制肝癌细胞活力、生长和迁移：研究人员用细胞可渗透的 αKG（DM-αKG）处理 HepG2 和 Huh7 细胞，发现其能以剂量和时间依赖的方式降低细胞活力，抑制细胞增殖，同时激活细胞凋亡通路，还能显著削弱肝癌细胞的迁移能力。这表明 αKG 在抑制肝癌细胞的发展进程中发挥着多方面的作用。
- 转录组分析揭示 αKG 对 ROS 和 mTORC1 信号通路的影响：此前研究提出 αKG 在其他癌症中有不同的抗癌机制，但在肝癌中似乎并不适用。研究人员通过对肝癌细胞进行动力学转录组分析，发现 αKG 处理早期，细胞内 ROS 相关通路显著上调，氧化应激增加；同时，mTORC1 信号通路持续下调，这意味着细胞生长和存活受到抑制。由此可见，ROS 诱导的氧化应激和 mTORC1 信号通路失调是 αKG 在肝癌中发挥抗癌作用的关键机制。
- αKG 增加 ROS 水平并诱导肝癌细胞 DNA 损伤：实验结果显示，αKG 处理后，HepG2 和 Huh7 细胞内的 ROS 水平显著升高，同时 DNA 损伤也明显增加。进一步研究发现，αKG 处理会使胱氨酸 / 谷氨酸反向转运系统（xc?）的关键成分 SLC7A11 基因表达下调，而该系统对维持细胞氧化还原平衡至关重要。这表明 αKG 通过抑制 SLC7A11 的表达，增强了 ROS 的产生和氧化应激，进而导致 DNA 损伤，促使癌细胞凋亡。
- αKG 抑制 mTOR 信号并减少细胞 ATP 生成：基因集富集分析（GSEA）表明，αKG 处理会显著下调 HALLMARK_MTORC1_SIGNALING 和 PI3K_AKT_MTOR_SIGNALING 通路。同时，研究人员观察到 mTOR 信号通路关键蛋白 S6 和 4EBP1 的磷酸化水平在早期明显降低，这说明 mTOR 信号被抑制。此外，αKG 处理还导致细胞内 ATP 水平显著下降，这意味着细胞的能量代谢受到了严重影响。综合来看，αKG 很可能通过 ROS 介导的机制抑制 mTOR 信号，从而减少 ATP 的生成。
在研究结论和讨论部分，此次研究首次证实了 αKG 在肝癌细胞中具有抗癌作用。通过抑制 mTOR 信号通路，αKG 破坏了细胞的能量稳态，诱导了氧化应激和 DNA 损伤，为肝癌治疗提供了新的方向。然而，目前该研究仅在体外细胞实验中进行，未来还需要在动物模型中进一步验证，同时也需要深入研究其在体内的潜在脱靶效应和毒性。此外，虽然 αKG 抑制 mTOR 的机制与传统 mTOR 抑制剂不同，但它能否替代传统抑制剂用于临床治疗，以及与其他抗癌疗法联合使用的效果如何，都有待进一步探索。总体而言，这项研究为肝癌治疗带来了新的希望，为后续的研究和临床应用奠定了坚实的基础。
