p - 香豆酸（p-CA）调控 BACH1 改善脑缺血再灌注损伤的研究新发现

研究人员针对脑缺血再灌注损伤，探究 p-CA 对 BACH1 的调控作用，发现 ACK1/AKT/BACH1 轴可治缺血性中风。

　　谷氨酸诱导的氧化损伤会引发脑缺血 / 再灌注损伤中的神经元死亡。BTB 和 CNC 同源 1（BACH1）在细胞血红素水平、氧化还原状态和转录反应之间起着关键联系作用。p - 香豆酸（p-CA）是一种天然抗氧化剂，已被证明可改善缺血 / 再灌注损伤。在本研究中，从 BACH1 亚细胞定位和功能的角度，探究了 p-CA 是否以及如何在缺血 / 再灌注损伤中调控 BACH1。在雄性小鼠中建立大脑中动脉闭塞（MCAO）模型。在 MCAO 手术后 5 分钟和再灌注手术后 5 小时，分别对 MCAO 小鼠进行 p-CA（50、100mg/kg，腹腔注射）处理两次。结果显示，p-CA 处理发挥了显著的神经保护作用，这与抑制 BACH1 有关。在 HT22 细胞中，用 p-CA（20μM）处理可通过降低 BACH1 的蛋白质水平，改善氧糖剥夺 / 复氧（OGD/R）或谷氨酸诱导的氧化损伤和线粒体功能障碍，而 BACH1 过表达会阻断 p-CA 的有益作用。研究表明，在谷氨酸刺激下，HT22 细胞的细胞核中 BACH1 水平显著升高，并转录调节 NADPH 氧化酶 4（NOX4）的表达，从而介导活性氧（ROS）爆发。p-CA 处理激活了活化的 Cdc42 相关激酶 1（ACK1）/ 蛋白激酶 B（AKT）级联反应，促进 BACH1 的磷酸化，增强其与染色体区域维持蛋白 1（CRM1）的相互作用，进而导致 BACH1 从细胞核输出，并由血红素氧化的 IRP2 泛素连接酶 - 1（HOIL-1）介导降解。与此相符的是，在 MCAO 手术后 5 分钟给予 ACK1 抑制剂 AIM-100（20mg/kg，腹腔注射），显著减弱了 p-CA 对 MCAO 小鼠的神经保护作用。研究得出结论，ACK1/AKT/BACH1 轴有望成为治疗缺血性中风的有效方法，从而拓宽了 p-CA 的临床应用范围。