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本文聚焦胃癌（GC）中 HER2 靶向治疗，探讨耐药及低表达问题和新疗法。
# 胃癌中 HER2 靶向治疗的研究进展
胃癌（Gastric Cancer，GC）是一种在全球范围内都极具致命性的疾病。在医学领域，探寻有效的治疗手段一直是研究的重点方向。随着对癌症发生机制研究的深入，靶向治疗逐渐成为癌症治疗的关键策略之一。而在胃癌的治疗中，HER2（人表皮生长因子受体 2）这一靶点备受关注，针对 HER2 的靶向治疗在胃癌治疗历程中占据着独特且重要的地位。
一、HER2 阳性胃癌的一线治疗现状
自 TOGA 试验结果公布以来，曲妥珠单抗（trastuzumab）联合化疗成为了 HER2 阳性胃癌的标准一线治疗方案。这一方案的出现，为 HER2 阳性胃癌患者带来了新的希望。在过往，胃癌患者面临着高死亡率、治疗手段有限的困境，而曲妥珠单抗联合化疗的疗法显著改善了患者的生存状况。通过作用于 HER2 靶点，曲妥珠单抗能够精准地抑制癌细胞的生长和增殖，与化疗药物协同作用，增强对肿瘤细胞的杀伤效果。在实际临床应用中，许多 HER2 阳性胃癌患者接受该方案治疗后，肿瘤得到了有效控制，生存期明显延长，生活质量也有所提高 。
不仅如此，HER2 导向治疗的应用范围还在不断拓展。除了作为辅助治疗，它在新辅助治疗和转化治疗中也发挥着重要作用。在新辅助治疗阶段，HER2 导向治疗可以使原本不可切除的肿瘤缩小，增加手术切除的机会。例如，部分患者在接受新辅助治疗后，原本体积较大、与周围组织粘连紧密的肿瘤变得易于手术操作，为根治性手术创造了条件。而在转化治疗中，HER2 导向治疗能够将晚期无法手术的患者转化为可手术状态，这无疑为那些原本被判 “死刑” 的患者打开了一扇希望之门，让他们有了获得长期生存的可能。
二、耐药问题与二线治疗探索
然而，近年来，耐药问题逐渐凸显。随着曲妥珠单抗在临床上的广泛应用，越来越多的患者出现了对该药物的抵抗。一旦出现耐药，肿瘤细胞就会再次获得生长和扩散的机会，导致病情进展。这一现象严重影响了患者的治疗效果和预后，使得寻找曲妥珠单抗进展后的二线治疗方案成为了医学研究的紧迫任务。目前，针对这一问题，科研人员展开了大量的研究，从不同角度探索可能的解决方案。他们深入研究耐药机制，试图找到克服耐药的关键靶点和通路，为开发新的治疗药物和方法提供理论依据 。
三、HER2 低表达患者的治疗困境与研究方向
当前，对于免疫组化 1+（IHC1+）的 HER2 低表达胃癌患者，现有的证据还无法推荐使用曲妥珠单抗进行治疗。这部分患者处于一种较为尴尬的治疗境地，一方面，他们的 HER2 表达水平不足以从传统的 HER2 靶向治疗中获益；另一方面，他们又缺乏其他有效的针对性治疗手段。不过，科研人员并没有放弃对这一领域的探索。目前，研究人员正在积极开展相关研究，试图弄清楚 HER2 低表达的胃癌患者是否也能从 HER2 导向治疗中获得益处。他们通过一系列实验，观察不同 HER2 低表达水平的胃癌细胞对 HER2 导向治疗药物的反应，分析可能影响治疗效果的因素，期望能够找到适合这部分患者的治疗策略 。
四、克服耐药的新策略
在克服曲妥珠单抗耐药方面，科研人员取得了一系列令人瞩目的成果。除了将 HER2 作为靶向治疗的直接靶点外，HER2 介导的细胞毒性药物靶向递送和靶向免疫在近期的试验中为克服耐药做出了重要贡献。
HER2/neu 衍生肽表位疫苗（HER2/neu-derived peptide epitopes vaccination）是一种极具潜力的治疗方法。它通过激发机体自身的免疫系统，让免疫系统识别并攻击癌细胞。具体来说，这种疫苗利用 HER2/neu 衍生的肽表位，激活机体的 T 细胞和 B 细胞，使它们能够特异性地识别并结合癌细胞表面的 HER2 蛋白，进而启动免疫反应，对癌细胞进行杀伤。在相关实验中，接受这种疫苗治疗的小鼠体内，肿瘤生长明显受到抑制，这为未来在人体中的应用提供了有力的证据。
HER2 特异性嵌合抗原受体（Chimeric Antigen Receptor，CAR）疗法同样表现出显著的抗肿瘤活性。CAR - T 细胞疗法是通过对患者自身的 T 细胞进行基因改造，使其表达能够特异性识别 HER2 的嵌合抗原受体。改造后的 T 细胞就像是被装上了 “导航系统”，能够精准地找到并攻击表达 HER2 的癌细胞。在临床试验中，部分患者接受 CAR - T 细胞疗法后，肿瘤体积显著缩小，病情得到了有效控制，展现出了这种疗法在治疗 HER2 阳性肿瘤方面的巨大潜力。
此外，还有一些针对 HER2 受体不同区域的抗体，以及能够阻断关键下游通路（如 AKT 或 PI3K 通路）的药物，它们也为治疗 HER2 相关肿瘤提供了新的思路。HER2 受体是一个复杂的结构，不同区域在肿瘤细胞的生长和存活中发挥着不同的作用。针对这些不同区域开发的抗体，可以从不同角度抑制 HER2 受体的功能，阻断肿瘤细胞的生长信号传导。而 AKT 和 PI3K 通路在肿瘤细胞的增殖、存活和代谢等过程中起着关键作用，阻断这些通路能够有效地抑制肿瘤细胞的生长和扩散。在实验室研究中，这些药物对 HER2 阳性肿瘤细胞表现出了良好的抑制效果，有望在未来成为临床治疗的新选择 。
综上所述，尽管胃癌中 HER2 靶向治疗面临着耐药和 HER2 低表达等诸多挑战，但随着科研人员的不断探索和研究，新的治疗策略和方法不断涌现。相信在不久的将来，HER2 靶向治疗在胃癌治疗中不会再受耐药和低表达问题的限制，能够发挥更大的作用，为更多胃癌患者带来生存的希望，显著改善他们的预后和生活质量。未来，科研人员还将继续深入研究 HER2 在胃癌发生发展中的机制，进一步优化现有的治疗方案，并探索更多新的治疗靶点和药物，为胃癌的精准治疗奠定更加坚实的基础。
