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免疫疗法和 VEGF/VEGFR 抑制剂对结直肠癌治疗有益，但单药治疗有局限。联合治疗可增效，值得深入研究。
# VEGF/VEGFR 抑制剂与免疫检查点抑制剂联合治疗结直肠癌的研究进展
在全球范围内，结直肠癌（Colorectal cancer）发病率位居恶性肿瘤第三位，严重威胁人类健康。免疫疗法和血管内皮生长因子 / 血管内皮生长因子受体（VEGF/VEGFR）抑制剂在结直肠癌治疗中均展现出一定疗效。然而，单药治疗在应对肿瘤异质性以及复杂的肿瘤微环境时存在明显不足，常导致耐药和免疫逃逸现象，这促使科研人员不断探索更有效的治疗策略。
一、单药治疗的困境
肿瘤异质性使得肿瘤细胞在生物学行为、代谢特征等方面存在差异，这就导致单药治疗难以对所有肿瘤细胞发挥有效作用。同时，肿瘤微环境由肿瘤细胞、免疫细胞、细胞外基质等多种成分组成，其复杂的相互作用也为肿瘤的生长、转移以及对治疗的抵抗提供了有利条件。
免疫疗法主要通过激活机体自身免疫系统来识别和杀伤肿瘤细胞。然而，肿瘤细胞会采用多种免疫逃逸机制，如下调肿瘤相关抗原的表达、分泌免疫抑制性细胞因子等，使免疫系统难以有效发挥作用。
VEGF/VEGFR 抑制剂主要通过抑制血管生成来阻断肿瘤的营养供应，进而抑制肿瘤生长。其中，VEGF/VEGFR - 靶向药物直接作用于 VEGF/VEGFR 信号通路，多激酶抑制剂则可以同时抑制多个与肿瘤生长和血管生成相关的激酶。但长期使用 VEGF/VEGFR 抑制剂，肿瘤细胞会逐渐适应缺氧环境，激活其他替代通路，从而产生耐药性。
二、联合治疗的协同效应
临床研究发现，将 VEGF/VEGFR 抑制剂（主要包括 VEGF/VEGFR - 靶向药物和多激酶抑制剂）与免疫检查点抑制剂联合使用，在结直肠癌治疗中能产生协同效应。
VEGF/VEGFR 抑制剂可以重新调整肿瘤微环境。肿瘤的生长依赖于新生血管提供营养，VEGF/VEGFR 信号通路在肿瘤血管生成过程中发挥关键作用。抑制该通路，一方面可以减少肿瘤血管的生成，使肿瘤组织的血液供应减少，限制肿瘤细胞的生长和转移；另一方面，还能改变肿瘤血管的异常结构，使其趋于正常化，改善免疫细胞向肿瘤组织的浸润。正常化的肿瘤血管有利于免疫细胞如 T 细胞、NK 细胞等进入肿瘤组织，增强免疫细胞对肿瘤细胞的识别和杀伤能力。
VEGF/VEGFR 抑制剂还能调节免疫细胞的功能。在肿瘤微环境中，存在多种免疫细胞，它们的功能状态对肿瘤的发展和治疗效果至关重要。例如，VEGF 可以抑制树突状细胞（DC）的成熟和功能，DC 是启动免疫反应的关键细胞，其功能受损会影响 T 细胞的激活。VEGF/VEGFR 抑制剂能够解除这种抑制作用，促进 DC 的成熟，增强其抗原呈递能力，从而激活 T 细胞，增强机体的抗肿瘤免疫反应。
此外，VEGF/VEGFR 抑制剂还会影响免疫检查点和细胞因子的表达。免疫检查点是免疫系统中的一种调节机制，在肿瘤微环境中，免疫检查点蛋白如程序性死亡受体 1（PD - 1）及其配体（PD - L1）的过度表达会导致 T 细胞功能耗竭，使肿瘤细胞逃避免疫监视。VEGF/VEGFR 抑制剂可能通过调节相关信号通路，降低免疫检查点蛋白的表达，恢复 T 细胞的活性。同时，VEGF/VEGFR 抑制剂还能调节细胞因子的分泌，细胞因子在免疫细胞的激活、增殖和功能调节中发挥重要作用，通过调节细胞因子网络，有利于增强机体的抗肿瘤免疫应答。
三、联合治疗的可行性评估
从临床前研究来看，在动物模型中，联合使用 VEGF/VEGFR 抑制剂和免疫检查点抑制剂已经显示出比单药治疗更好的抗肿瘤效果。研究人员通过构建结直肠癌动物模型，分别给予单药和联合用药处理，结果发现联合治疗组的肿瘤体积明显小于单药治疗组，动物的生存期也显著延长。这表明联合治疗在临床前阶段具有良好的可行性和有效性。
在临床研究方面，多项临床试验也在积极探索这种联合治疗方案。部分试验结果显示，联合治疗能够提高患者的客观缓解率，延长无进展生存期和总生存期。然而，联合治疗也面临一些挑战，其中最主要的问题是潜在的毒性。由于两种药物的作用机制不同，联合使用可能会增加不良反应的发生风险，如高血压、蛋白尿、免疫相关不良反应等。因此，在临床应用中，需要密切监测患者的不良反应，合理调整药物剂量，以平衡治疗效果和安全性。
四、联合治疗的未来展望
探索 VEGF/VEGFR 抑制剂与免疫检查点抑制剂联合治疗的协同机制，有望为肿瘤治疗开辟新的范式。通过深入了解联合治疗的作用机制，可以实现更精准的治疗方案制定，根据患者的个体差异，如肿瘤的基因特征、免疫状态等，选择最适合的治疗药物和剂量，从而提高治疗效果，减少不良反应的发生。
此外，随着免疫疗法的不断发展，新的免疫治疗药物和方法不断涌现。研究 VEGF/VEGFR 抑制剂与新兴免疫疗法之间的协同作用，成为一个极具潜力的研究方向。例如，将 VEGF/VEGFR 抑制剂与过继性细胞免疫治疗（如 CAR - T 细胞治疗）相结合，可能进一步增强机体的抗肿瘤免疫能力，为结直肠癌患者带来更多的治疗选择和更好的预后。
总之，VEGF/VEGFR 抑制剂与免疫检查点抑制剂联合治疗结直肠癌展现出了良好的前景，但仍需要进一步深入研究其协同机制、优化治疗方案，以克服联合治疗过程中出现的问题，为结直肠癌患者提供更有效、更安全的治疗方法。未来，随着生命科学和医学技术的不断进步，相信在结直肠癌治疗领域会取得更多突破，为患者带来更多希望。
