抑制 Pten：治疗亨廷顿舞蹈病（HD）的潜在新策略

为攻克 HD 治疗难题，研究人员探究遗传修饰因子，发现抑制 Pten 或可治疗 HD。

　　亨廷顿舞蹈病（Huntington’s disease，HD）是一种常染色体显性遗传的神经退行性疾病，由亨廷顿蛋白（Huntingtin，HTT）基因编码区的 CAG 重复序列扩增所致。目前，尚无有效的治疗手段能够阻止该疾病的进展。本研究旨在寻找一种具有治疗潜力的新型遗传修饰因子。研究使用了携带 HTT_ex1.Q93 和 mRFP-HTT₅₈₈.Q138 构建体的转基因果蝇，这两种构建体分别编码含有 93 和 138 个多聚谷氨酰胺（polyglutamine，Q）重复序列的突变致病亨廷顿蛋白（Huntingtin，Htt）。这些突变蛋白会导致果蝇眼睛中的光感受器神经元缺失，以及大脑神经元组织和运动神经元的进行性丧失。多项研究表明，HD 与生长因子信号缺陷有关。磷酸酶和张力蛋白同源物（Phosphatase and tensin homolog，Pten）参与胰岛素信号 / 受体酪氨酸信号通路的负调控，而该通路负责调节细胞的生长和存活。在本研究中，下调 Pten 后，果蝇眼睛、大脑和运动神经元的形态表型显著改善。这些变化还与果蝇视觉功能和攀爬能力的增强相关。研究还发现，参与细胞凋亡途径的 Htt 聚集体和半胱天冬酶（caspase）水平均有所降低。与 Pten 的基因调控结果一致，研究通过使用 VO-OHpic 阐明了抑制 Pten 的保护作用。VO-OHpic 提高了果蝇的攀爬能力，减少了多聚 Q 聚集体和细胞凋亡水平。在小鼠神经元诱导 HD 细胞系模型中也观察到 Htt 聚集体的类似减少。该研究表明，抑制 Pten 是治疗 HD 的一种潜在方法。