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为探究早期生活应激（ELS）影响，研究人员对青春期小鼠展开研究，发现其对雌鼠影响更显著，意义重大。
在生命的早期阶段，大脑就像一张白纸，外界的经历如同画笔，在上面留下或深或浅的痕迹。早期生活应激（Early Life Stress，ELS）便是其中一种特殊的 “笔触”，它被视为众多精神疾病的潜在风险因素，还可能让个体在日后更容易出现认知和执行功能障碍。比如，小时候经历过长期家庭动荡的孩子，长大后在学习和工作中可能会面临注意力不集中、记忆力下降等问题。
大脑中的内侧前额叶皮质（medial portion of the prefrontal cortex，mPFC），在短期和工作记忆、决策以及情绪调节方面发挥着关键作用。然而，与其他脑区相比，mPFC 发育较晚，且富含糖皮质激素受体，这使得它在面对 ELS 时显得格外脆弱。以往研究虽已表明 ELS 会损害与 PFC 相关的记忆任务表现，但对于其背后的分子机制，科学家们还知之甚少。而且，之前多数关于 ELS 的研究聚焦于成年动物，对于青春期动物在 ELS 影响下的变化，尤其是分子和行为表型的改变，研究相对不足。
为了填补这些研究空白，来自美国科罗拉多大学安舒茨医学校区精神病学系、巴西里约热内卢州天主教大学医学院等机构的研究人员，以青春期雄性和雌性 BALB/cJ 小鼠为研究对象，开展了一系列实验，并将研究成果发表在《Molecular Neurobiology》杂志上。
研究人员采用了多种关键技术方法。首先，建立了 ELS 小鼠模型，让小鼠从出生后第 2 天（postnatal day 2，PND 2）到 PND 15，每天经历 3 小时的母婴分离（maternal separation，MS），同时生活在有限垫料（limited bedding，LB）的环境中，模拟早期生活的多重不良经历，对照组小鼠则正常生活。其次，运用 RNA 测序（RNA-seq）技术，对小鼠 mPFC 的转录组进行分析，探究基因表达的变化。此外，通过 Y 迷宫实验评估小鼠的工作记忆，利用物体原位任务（object in place task，OIP）测试其短期识别记忆。
研究结果如下：
- 体重变化：在 PND 2 时，实验组和对照组小鼠体重无明显差异。到 PND 16，即 ELS 结束后一天，实验组小鼠体重有下降趋势，但未达到显著水平。在 PND 45，雌性小鼠体重明显低于雄性小鼠，且与饲养条件无关。
- 母性行为改变：在母婴分离前，两组小鼠的母性行为频率没有显著差异。但母婴分离后，经历 ELS 的母鼠照顾幼崽的频率显著增加，不过这种照顾呈现碎片化模式，表现为母鼠进出巢穴的频率在分离前后都明显增多。
- 记忆功能受损：在 Y 迷宫实验中，研究发现存在显著的交互作用。与对照组相比，经历 ELS 的雌性小鼠工作记忆指数降低，而雄性小鼠未出现这种情况。在 OIP 任务中，无论雌雄，经历 ELS 的小鼠与对照组相比，与位置改变物体的互动显著减少，这表明 ELS 损害了小鼠的短期识别记忆。同时，在 OIP 任务的习惯化阶段，两组小鼠的运动活性没有差异。
- 转录组变化：通过 RNA-seq 分析发现，雄性小鼠中有 4 个差异表达基因（differentially expressed genes，DEGs），雌性小鼠中有 13 个 DEGs。对这些差异表达基因进行基因本体（Gene Ontology，GO）分析后发现，在雌性小鼠中，富集的通路与伴侣介导的蛋白质折叠过程相关；而在雄性小鼠中，富集的通路与对压力和外部刺激的反应有关。此外，研究人员还通过实时定量聚合酶链反应（real-time quantitative polymerase chain reaction，qPCR）对部分基因进行了验证，结果与 RNA-seq 分析基本一致。
综合研究结果和讨论，此次研究表明 ELS 会导致青春期小鼠与 PFC 相关的记忆功能受损，且对雌性小鼠的影响更为明显。这些表型改变可能与早期发育过程中母性照顾不足有关。RNA-seq 分析显示，雌性小鼠在 ELS 暴露后变化更大，尤其是在伴侣介导的蛋白质折叠过程方面。而雄性小鼠暴露于 ELS 后，虽在记忆任务中受影响较小，但关键调节因子 Fkbp5 发生改变，这意味着它们仍易受到某些与下丘脑 - 垂体 - 肾上腺（hypothalamic-pituitary-adrenal，HPA）轴相关的表型改变影响。这项研究为深入理解 ELS 对青春期大脑发育的影响提供了重要依据，有助于进一步探索相关精神疾病的发病机制和潜在治疗靶点。
