综述：糖尿病患者心肌微循环评估的成像技术进展 —— 现有技术、新兴技术及临床应用综述

这篇综述聚焦糖尿病患者心肌微循环评估的成像技术，涵盖多种技术及临床应用，探讨治疗进展。

　　### 糖尿病患者心肌微循环评估的成像技术进展 —— 现有技术、新兴技术及临床应用综述
糖尿病作为一种常见的慢性疾病，会引发诸多并发症，其中微血管病变是关键的并发症之一，对心脏、肾脏、眼睛和神经等多个器官都有不良影响。本文主要围绕心肌微血管功能障碍展开，这种病症表现为冠状动脉小动脉的血管运动改变和长期结构变化，进而影响心肌细胞在不同氧需求下的血流调节。即便没有阻塞性冠状动脉疾病（CAD），存在心肌微血管功能障碍的糖尿病患者，心血管疾病的发病风险也会显著增加。在过去的二十年里，众多研究通过侵入性和非侵入性技术对冠状动脉生理学进行评估，让我们对心肌微循环有了更深入的了解。本文旨在对评估心肌微血管功能障碍的现有和新兴非侵入性成像技术进行综述，并总结新型降糖药物对心肌微循环影响的研究现状。

评估微血管功能的先进成像技术

1. 正电子发射断层扫描 / 单光子发射计算机断层扫描
   正电子发射断层扫描（PET）和单光子发射计算机断层扫描（SPECT）在评估糖尿病患者微血管功能方面都具有重要价值，但它们各自有着独特的优势和局限性。
   PET 拥有大量临床数据支持，可用于评估微血管功能并作为预后标志物。它的空间分辨率高，能够对心肌组织或心外膜动脉进行区域评估。虽然不能直接对微血管成像，但可以定量测量心肌血流量（MBF）和心肌血流储备（MFR，即冠状动脉接近最大扩张时的 MBF 与静息 MBF 的比值），这些指标对于评估微血管功能至关重要。通过使用不同的放射性示踪剂，如氧 - 15 标记水（15O）、钾类似物铷 - 82（82Rb）、13N - 氨和18F - 氟吡达唑等，借助描述静脉注射对比剂浓度随时间变化动力学的房室模型，PET 能够测量心肌灌注。
   SPECT 比 PET 应用更广泛，成本也更低，在心肌灌注成像领域已经使用了数十年，在临床实践中有着成熟的应用。尽管在测量 MBF 方面，它的精度不如 PET，但随着技术的进步，如新型更灵敏的碲化镉锌相机的出现，SPECT 测量 MBF 的能力正在逐步提升。
   对于糖尿病患者，由于他们常患有弥漫性微血管疾病，PET 能够精确量化血流的优势就显得尤为突出。近年来，长轴向视野正电子发射断层扫描（LAFOV - PET）开始应用于临床，虽然其设备昂贵，全球只有少数机构能够配备，但它具有常规 PET 扫描仪所没有的优势。LAFOV - PET 的轴向视野扩展，可以同时覆盖全身器官，这对于评估涉及多个器官和组织的全身性疾病，如心脏代谢综合征非常有帮助。此外，它还能够进行高灵敏度的动态成像，捕捉器官灌注、葡萄糖代谢和脂肪酸摄取等实时生理过程。而且，LAFOV - PET 的高灵敏度使得可以降低放射性药物剂量，从而减少患者接受的辐射剂量，这对于一生都面临多种心血管并发症风险、可能需要多次扫描的糖尿病患者来说至关重要。
2. 磁共振成像
   在糖尿病的研究中，磁共振成像（MRI）可以检测和量化包括心脏在内的多个器官的微血管变化。与 PET 和 SPECT 类似，MRI 能够通过动态对比增强 MRI 评估糖尿病患者的心肌灌注，检测心肌微血管功能障碍的早期迹象。在血管扩张剂负荷状态下，当钆基对比剂首次通过心肌时采集图像，然后在静息状态下重复采集。在微血管功能障碍时，静息和负荷灌注的比值会降低。然而，在临床实践中，MRI 通常不是心肌灌注成像的首选方法，主要原因是其检查准备过程较为繁琐。
   尽管如此，MRI 仍是评估微血管的有力工具。它具有非侵入性且不涉及电离辐射，这使得它非常适合用于临床研究，尤其是对于需要多次评估的糖尿病患者。一种新兴的用于体内细胞代谢研究的先进技术是双模态超极化磁共振波谱和 PET（hyperPET），目前已在人体研究中证实了其可行性。该技术结合了 PET 的功能成像和超极化 MRI 对细胞代谢的实时成像优势，但由于技术要求高，可能仅适用于少数学术机构开展小型病理生理研究。相比之下，PET/MRI 融合了 PET 和 MRI 的优点，是一种更易推广的技术。总体而言，MRI 是评估糖尿病患者各器官微血管变化的强大非侵入性工具，但由于其操作复杂、需要专业技术人员以及成本较高等原因，目前主要用于科研领域。超极化磁共振波谱作为一种新兴技术，在细胞代谢研究方面具有很高的特异性潜力。
3. 计算机断层扫描
   计算机断层扫描（CT）可以通过 CT 灌注和冠状动脉 CT 血管造影（CCTA）等技术评估糖尿病患者的微血管功能。CT 灌注与 PET、SPECT 和 MRI 类似，能够通过评估静息和负荷状态下的 MBF 来诊断微血管功能障碍，进而检测出灌注受损或 MFR 降低的区域。与单独的 CCTA 相比，CT 心肌灌注在糖尿病患者和非糖尿病患者中似乎都具有额外的预后价值。不过，CT 灌注方法在临床验证方面不如 PET 心肌灌注，因此其应用程度也相对较低。
   CCTA 对糖尿病患者很有帮助，因为它能够显示 CAD 并评估动脉粥样硬化斑块的程度。但该技术的空间分辨率限制了它只能观察心外膜冠状动脉，无法深入到微循环。所以，对于 CAD 发病风险较高的糖尿病患者，CCTA 更有助于早期发现和管理阻塞性 CAD，而非微血管功能障碍。从病理生理学角度来看，冠状动脉 CT 成像不仅可以显示管腔狭窄，还能详细观察冠状动脉斑块的成分。将管腔狭窄与斑块的高危解剖特征相结合，有可能预测糖尿病患者未来的主要心脏事件。然而，CT 成像需要患者暴露在电离辐射下，并且要使用碘化对比剂，这对糖尿病患者尤其是伴有肾功能损害的患者存在一定风险。
4. 超声心动图
   经胸超声心动图具有非侵入性且应用广泛的特点，在许多医疗场景中都能使用。但它的检查结果依赖于操作人员的技术水平，并且图像质量可能会受到限制，尤其是在声学窗口较差的患者中表现更为明显。由于空间分辨率的限制，经胸超声心动图无法直接观察心肌微血管，但可以通过经胸多普勒超声心动图和对比超声心动图间接评估糖尿病患者的微血管功能障碍。
   多普勒超声心动图通过评估应激状态下血流速度的变化来测量冠状动脉血流速度储备（CFVR），该方法使用脉冲波多普勒对左前降支冠状动脉近端进行检测。它与冠状动脉内多普勒血流导线测量的 MFR 有一定相关性，但与 PET 测量的 MFR 相关性在r=0.4到 0.8 之间波动。
   对比超声心动图通过使用微泡对比剂增加血液的回声性，从而改善心肌灌注的可视化效果。这种技术能够检测心肌灌注减少的区域，进而评估微血管功能障碍。与 SPECT 相比，该方法在检测心肌灌注异常方面似乎具有较高的准确性，并且一项针对人类志愿者的小型研究表明，它与 PET 衍生的 MFR 具有良好的相关性。随着图像分辨率和软件算法的不断改进，超声心动图方法的可靠性和实用性也在不断提高。简而言之，经胸超声心动图是一种非侵入性、广泛可用且临床适用的评估糖尿病患者微血管功能障碍的方法，但存在依赖操作人员和图像质量受限的问题。

激发试验

微血管系统非常复杂，单一的检测方法无法全面评估。而且，为了诊断早期亚临床变化，通常需要对心血管系统进行激发试验。目前有多种冠状动脉激发试验，每种试验针对不同的生理途径。
乙酰胆碱是一种内皮依赖性血管扩张剂，被视为评估冠状动脉内皮功能的金标准。然而，由于需要冠状动脉内注射乙酰胆碱，该试验并不适用于成像研究。此外，该试验还存在引发严重血管痉挛的风险，可能导致患者出现严重胸痛和心律失常。
生理激发试验，如冷加压试验（CPT），也是评估心肌微血管功能的一种方法。它操作相对简单且是非侵入性的，可作为冠状动脉内注射乙酰胆碱试验的替代方法。CPT 通过让患者将手或脚浸入冰水中，引发强烈的交感神经反应，进而影响 MBF。乙酰胆碱试验主要提供关于内皮功能的特定信息，而 CPT 则是一种更综合、复杂的试验，能够评估应激状态下的整体心肌灌注。CPT 已被用于评估包括糖尿病患者在内的多种患者群体的心肌微循环变化。但 CPT 的主要局限性在于，不同患者对试验的生理反应差异较大，而且试验过程会给患者带来不适，这使得它在临床实践中的应用受到一定限制。
目前应用最广泛的试验是静脉输注腺苷或双嘧达莫，它们通过部分依赖内皮的作用引起血管扩张，增加 MBF，从而可以计算 MFR。但这种血管扩张剂负荷试验的主要局限性在于，它并非专门针对内皮功能的检测，无法区分大血管和微血管疾病。

炎症

微血管功能障碍的病理生理过程中，微血管内的炎症起着重要作用。利用 PET 的多种放射性分子成像示踪剂，可以在体内可视化和量化血管炎症。通常在较大的血管，如心外膜冠状动脉或颈动脉中量化示踪剂的摄取情况，通过这些大血管的平均示踪剂摄取来评估整体血管炎症，从而作为微血管炎症的替代标志物。
在用于炎症研究的 PET 示踪剂中，研究最多的是18F - 氟脱氧葡萄糖（18F - FDG）。它是一种葡萄糖类似物，会在代谢活动高的区域，如炎症部位积聚，因为炎症细胞，尤其是巨噬细胞，具有较高的葡萄糖代谢率。PET 成像可以对血管炎症进行量化，有助于监测旨在减轻炎症的治疗干预措施的效果。但需要注意的是，在扫描前必须确保血糖控制良好，以尽量减少高血糖浓度对18F - FDG 摄取量化准确性的干扰，这一点对于糖尿病患者尤为重要。此外，18F - FDG 对炎症的特异性较低。
为了解决这些问题，需要开发对炎症特异性更高、在背景组织中摄取更少的分子示踪剂。前景较好的是生长抑素受体示踪剂64Cu - DOTATATE 和68Ga - DOTATATE。这些新兴的 PET 示踪剂可用于血管炎症成像，特别是在内皮功能障碍和动脉粥样硬化的情况下。DOTATATE 能够与生长抑素受体 2 亚型结合，该受体在炎症性动脉粥样硬化斑块内的活化巨噬细胞上表达。通过靶向这些受体，DOTATATE 可以作为巨噬细胞活性的标志物，相比18F - FDG，能更特异性地评估血管炎症。
另一种对糖尿病患者有应用前景的 PET 示踪剂是18F - 氟化钠（18FNaF），它能够靶向动脉粥样硬化斑块内的微钙化，提示斑块内的活跃钙化过程和斑块不稳定性。18FNaF 对微钙化的高灵敏度，使其有可能用于评估早期亚临床动脉粥样硬化，这对于糖尿病患者的诊断具有重要意义。目前，新型特异性放射性示踪剂与先进成像技术，如 LAFOV PET/CT 的结合应用正在研究中，这种方法旨在以低辐射剂量全面评估全身炎症及其对心血管健康的影响。新型分子成像示踪剂与先进成像系统的结合，有望改善糖尿病患者的个性化诊断、监测和治疗。

人工智能

人工智能（AI）在糖尿病相关的心肌微循环非侵入性检测研究和开发中发挥着越来越重要的作用。AI 技术可以在多个关键方面得到应用。一个显著的应用是优化诊断过程的各个阶段。例如，在 PET 成像中，AI 可用于处理低放射性采集的图像，有望在不降低诊断准确性的前提下减少患者接受的辐射剂量。另一个有趣的应用是利用 AI 从 PET 或 SPECT 扫描生成 “合成 CT”。目前，PET 检查需要通过 CT 扫描获取衰减图来校正体内光子衰减，用合成 CT 替代传统 CT 扫描可以降低患者的辐射暴露。AI 还能够自动化定量分析 MBF 和 MFR，减少手动图像处理带来的变异性和主观性，确保结果和结论更加一致、可重复，这对于治疗评估和疾病监测至关重要。此外，AI 算法能够快速、准确地分析 PET 和 MRI 等模态产生的复杂成像数据集，发现传统数据分析方法可能遗漏的复杂或细微关联。总体而言，将 AI 融入评估微循环的成像技术，对于改善糖尿病微血管并发症的早期检测和管理具有巨大潜力。

心肌微血管功能障碍的治疗

传统上，治疗心肌微血管功能障碍患者的主要目标是积极控制心血管危险因素，这是因为这类患者患 CAD 的风险较高。然而，目前关于血糖控制和肾素 - 血管紧张素系统阻滞剂对心肌微血管功能影响的研究还比较有限。一项针对 2 型糖尿病患者血糖控制的横断面研究发现，最佳血糖控制与心肌微循环功能改善之间并无关联。一项在大鼠身上进行的研究表明，血管紧张素转换酶抑制剂治疗可以在诱导缺血后改善心肌微循环，但这一结果尚未在人体研究中得到证实。
新型降糖药物，如钠 - 葡萄糖协同转运蛋白 2 抑制剂（SGLT2i）和胰高血糖素样肽受体激动剂（GLP - 1RA）的出现，为降低心血管和肾脏疾病风险带来了新的突破。这些药物的有益作用机制不能完全归因于对传统风险因素的改善，有研究认为它们可能在改善心肌微血管功能方面发挥了作用。临床前研究已经显示出 SGLT2i 和 GLP - 1RA 疗法对心肌微循环的积极影响，但到目前为止，这些益处还需要更多的临床试验来证实。

1. 基于 SGLT2i 疗法的研究
   SIMPLE 试验将 90 名 2 型糖尿病患者随机分为两组，分别接受恩格列净（一种 SGLT2i）或安慰剂治疗 13 周。在治疗开始和第 13 周时，使用82Rb - PET/CT 测量 MFR。结果显示，两组之间的治疗效果和 MFR 变化均无显著差异。这可能是由于患者同时接受多种治疗，削弱了恩格列净对 MFR 的影响，并且患者的基线 MFR 相对较高（平均值为 2.21）。
   Lauritsen 等人进行的一项交叉研究纳入了 13 名 2 型糖尿病患者，探究恩格列净对 MFR 和 MBF 的影响。参与者被随机分配接受恩格列净或安慰剂，每个研究周期为 4 周，使用15O?H2?OPET/CT 评估 MFR 和 MBF。研究发现，恩格列净使静息 MBF 降低了 13%（P<0.01），但对负荷状态下的 MBF 和 MFR 没有显著影响。
   Suhrs 等人开展的一项交叉研究，使用经胸多普勒超声心动图评估 26 名 2 型糖尿病患者的 CFVR，以探究恩格列净的作用。参与者随机接受恩格列净或安慰剂治疗 12 周，治疗之间有 2 周的洗脱期。结果显示，恩格列净对 CFVR 没有显著影响。
   DAPAHEART 试验将 16 名患有 2 型糖尿病和稳定 CAD 的患者平均分为两组，分别接受达格列净（一种 SGLT2i）或安慰剂治疗 4 周。使用13N - 氨 PET/CT 评估发现，达格列净组的 MFR 相比安慰剂组有显著改善。而且，4 年的随访结果显示，治疗 4 周后观察到的 MFR 增加 30% 的效果在 4 年内得以维持。总体而言，目前关于 SGLT2i 疗法对心肌功能影响的证据有限，还需要进一步研究。
2. 基于 GLP - 1RA 疗法的研究
   一项随机、单盲、交叉研究对 20 名无心血管疾病病史的 2 型糖尿病患者进行了 10 周的利拉鲁肽（一种 GLP - 1RA）治疗，通过多普勒血流超声心动图评估发现，与未治疗相比，CFVR 没有变化。
   在一项双盲试验中，36 名无糖尿病但患有临床稳定的射血分数降低的心力衰竭患者被随机分为两组，分别接受利拉鲁肽或安慰剂治疗。24 周后，心肌葡萄糖摄取、MBF 和 MFR 均未观察到改善。总体来看，基于 SGLT2is 和 GLP - 1RAs 的疗法改善心肌微血管功能障碍的潜力尚未得到充分证实。人体研究存在样本量小、基线微血管功能障碍患病率低等局限性。目前，针对心肌微血管功能障碍的新型治疗方法研究仍是临床上尚未满足的需求。

结论

对糖尿病患者进行微循环的非侵入性检测前景广阔且具有多方面的意义，重点在于提高早期检测能力、在保证高诊断准确性和患者舒适度的同时降低辐射剂量。先进的混合成像技术，如 PET/CT 或 PET/MRI 的应用是一个重要的发展方向。这些技术能够详细地可视化和量化微血管中的血流、内皮功能和炎症情况，为了解糖尿病微血管疾病的早期阶段提供关键信息。
先进成像技术与 AI 的融合也是未来的关键发展方向。AI 算法可以分析大量的图像数据集，识别模式并预测糖尿病微血管并发症的进展，这有可能实现更早、更个性化的干预措施。总体而言，这些技术进步旨在改善糖尿病微血管并发症的早期检测和管理，最终提高患者的治疗效果和生活质量。