Tirzepatide：老年非肥胖 2 型糖尿病患者的新希望

为探究 Tirzepatide 对老年非肥胖 2 型糖尿病（T2D）患者的疗效与安全性，研究发现其可降糖减重且低血糖风险低，意义重大。

　　《Tirzepatide 对老年非肥胖 2 型糖尿病患者的疗效与安全性：SURPASS 临床试验的事后分析》解读

在全球老龄化趋势下，糖尿病已成为一个不容忽视的健康问题。据统计，2021 年全球 65 - 95 岁人群中，超过 20% 患有糖尿病，其中 96% 为 2 型糖尿病（T2D） 。这一数据反映出全球年龄标准化 T2D 患病率上升了 60%，T2D 的影响范围从在职人员到需要复杂医疗支持的人群。对于 65 岁以上的 T2D 患者，治疗不仅要考虑安全性、心血管结局和生活质量的改善，还需兼顾功能状态变化、合并症以及预期寿命等因素。此外，这一人群的身体成分改变、肌肉和脂肪组织的胰岛素抵抗、身体虚弱以及多重用药等问题，也使得治疗更加复杂。

Tirzepatide 是一种每周注射一次的葡萄糖依赖性促胰岛素多肽 / 胰高血糖素样肽 - 1 受体激动剂（GIP/GLP - 1 受体激动剂），已被批准用于治疗 T2D 和肥胖症。在之前的 SURPASS - 1 至 - 5 临床试验中，Tirzepatide 在降低糖化血红蛋白 A₁c（HbA₁c）和减轻体重方面表现出色。然而，对于老年非肥胖的 T2D 患者，Tirzepatide 的安全性和疗效仍有待进一步研究。为了解决这一问题，来自美国科罗拉多大学、英国利物浦大学以及礼来公司等机构的研究人员，对 SURPASS - 1 至 - 5 临床试验的数据进行了事后分析，相关研究成果发表在《Diabetes Therapy》上。

研究人员开展的这项研究，主要聚焦于年龄≥65 岁、体重指数（BMI）<30 kg/m²的非肥胖 T2D 患者。他们从 SURPASS - 1 至 - 5 临床试验的人群中选取符合条件的参与者作为研究对象，将这些老年非肥胖患者使用 5mg、10mg、15mg Tirzepatide 治疗后的安全性和有效性数据，与整体试验人群的数据进行对比分析。在分析过程中，运用了多种统计方法，如改良意向性分析（mITT）、疗效分析集（EAS）和安全性分析集（SAS）等，以确保研究结果的准确性和可靠性。

研究结果显示：

• 基线特征：老年非肥胖亚组与总体人群在 HbA₁c、残余 β 细胞功能、胰岛素抵抗、收缩压（SBP）、舒张压（DBP）和脉搏率等基线特征相似，但老年非肥胖亚组糖尿病病程更长、肾功能更弱、年龄更大、体重更轻、腰围更小。
• 疗效：在 40/42 周时，老年非肥胖亚组使用不同剂量 Tirzepatide 治疗后，HbA₁c 水平均显著下降，5mg 剂量下降 1.97%，10mg 剂量下降 2.1%，15mg 剂量下降 2.08% 。总体人群也有类似的 HbA₁c 下降趋势，但剂量比例关系更明显。在体重方面，老年非肥胖亚组和总体人群的体重下降均呈现剂量依赖性。老年非肥胖亚组基线体重 74.20 ± 10.22 kg，40/42 周时，5mg 剂量体重变为 68.4kg，下降 8.2%；10mg 剂量体重变为 67.1kg，下降 9.7%；15mg 剂量体重变为 65.8kg，下降 11.8% 。
• 安全性和其他终点：老年非肥胖亚组中，至少经历一次治疗中出现的不良事件（TEAE）的参与者比例（72.7%）略高于总体人群（69.3%），且更多参与者因不良事件（AE）停止治疗（16.8% 对比 8.5%）。常见 AE 多为胃肠道反应，如恶心、腹泻和呕吐，两组发生率相似，但老年非肥胖亚组报告食欲下降的比例更高（14.6% 对比 9.0%）。在低血糖发生率方面，除 SURPASS - 5 研究外，各研究分组中两组低血糖发生率相似。在 SURPASS - 5 研究中，老年非肥胖亚组报告低血糖（血糖≤70mg/dl 或严重低血糖）的比例更高（75.4% 对比 61.1%）。同时，老年非肥胖亚组使用胰岛素或磺脲类药物（已知会增加低血糖风险）的比例更高。此外，老年非肥胖亚组的心血管代谢风险标志物也有所改善，如高密度脂蛋白胆固醇和甘油三酯水平变化，SBP 和 DBP 也有适度降低。

在讨论部分，研究人员指出，老年 T2D 患者是一个异质性群体，治疗决策需综合考虑多种因素。此前研究表明，Tirzepatide 在不同年龄和 BMI 的 T2D 患者中均有效，但本研究发现，老年非肥胖亚组的 HbA₁c 降低不存在剂量依赖性，这与东亚亚组不同，可能与 β 细胞功能变化有关，具体生理机制有待进一步研究。虽然老年非肥胖亚组的不良事件发生率和停药率较高，但 Tirzepatide 的安全性良好，未增加死亡风险。而且，无论是否使用降糖药物，Tirzepatide 导致低血糖的风险都较低，这对认知功能下降风险较高的老年人群尤为重要。

综上所述，这项研究表明 Tirzepatide 可为老年非肥胖 T2D 患者带来血糖和体重管理方面的益处，其安全性支持个体化治疗。剂量调整有助于优化疗效和耐受性之间的平衡，特别是对于高风险不良事件的患者。不过，该研究也存在一些局限性，如老年非肥胖亚组样本量较小、研究的事后分析性质、年龄划分标准可能不具代表性以及缺乏虚弱信息等。未来还需要进一步研究，以探索不同亚组血糖反应的生理差异，并评估 Tirzepatide 在老年虚弱人群中的疗效。