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推荐阅读：本综述通过荟萃分析揭示哮喘与炎症性肠病（IBD）存在双向关联，为临床诊疗提供依据。
### 哮喘与炎症性肠病的双向关联：系统综述与荟萃分析新进展
在生命科学与医学领域，哮喘和炎症性肠病（Inflammatory Bowel Disease，IBD）一直是备受关注的研究对象。哮喘是一种常见的慢性呼吸道疾病，全球约有 3 亿人患病，它以持续性气道炎症和过敏反应为特征，给患者、家庭以及医疗系统带来沉重负担 。IBD 则包括克罗恩病（Crohn’s Disease，CD）和溃疡性结肠炎（Ulcerative Colitis，UC），是一类慢性、复发性的胃肠道炎症性疾病，超过 50% 的 IBD 患者会出现肠外并发症，影响骨骼、皮肤、神经系统和呼吸系统等多个器官系统 。近年来，随着对肺 - 肠轴研究的深入，发现肠道微生物群组成和代谢产物可通过免疫、代谢和神经通路影响肺部炎症和疾病状态，反之亦然，这提示哮喘和 IBD 之间可能存在双向关联 。为进一步探究这一潜在联系，科研人员开展了一项系统综述和荟萃分析。
研究方法
本次荟萃分析严格遵循系统评价和荟萃分析的首选报告项目（Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta - Analyses，PRISMA）指南，并在国际系统评价前瞻性注册平台（PROSPERO）进行了预注册（注册号：CRD42024586171） 。研究人员全面检索了 PubMed、Embase 和 Cochrane Library 三大医学数据库中自建立至 2024 年 9 月 3 日发表的文章，搜索策略综合运用了医学主题词（MeSH）和关键词，如 “asthma” 和 “Inflammatory bowel disease”，且不受地理区域和语言限制，同时还对纳入研究的参考文献列表及相关荟萃分析进行审查，以挖掘更多相关研究 。
在研究筛选方面，设定了明确的纳入和排除标准。纳入标准为：研究设计仅限于队列研究和病例对照研究；研究人群需描述 IBD 患者患哮喘的风险因素或哮喘患者患 IBD 的风险因素；研究终点聚焦于哮喘或 IBD 相关结局；统计指标需报告风险比（Hazard Ratio，HR）、相对危险度（Risk Ratio，RR）或优势比（Odds Ratio，OR）及其相应的 95% 置信区间（Confidence Intervals，CI） 。排除标准包括：仅关注非哮喘或非 IBD 个体的研究；横断面研究；未涉及哮喘或 IBD 结局的研究；缺乏 HR、RR 或 OR 数据，或这些数据无法计算的研究；以及信件、病例报告和会议摘要等 。
研究选择和数据提取分别由两名独立的审阅者（JYY 和 SYZ）完成。首先依据标题和摘要排除重复及不相关文章，对剩余记录进行分类，将可能符合条件的文章全文下载并再次审查，确定最终纳入的研究，若有分歧则与第三位审阅者（HXQ）讨论解决 。数据提取内容涵盖作者、发表年份、研究类型、样本量、随访时间、年龄、诊断标准以及调整的混杂因素等关键信息，同时提取 HR、RR、OR 及其 95% CI 。
采用纽卡斯尔 - 渥太华质量评估量表（Newcastle–Ottawa Quality Assessment Scale，NOS）评估纳入研究的质量，从参与者选择、暴露测量、可比性、结局评估和随访充分性等多个方面进行评分，将研究质量分为低（0 - 3 分）、中（4 - 6 分）、高（7 - 9 分）三个等级 。运用 Stata 14.0 统计软件，采用随机效应模型计算合并 OR 及其 95% CI，评估哮喘与 IBD 之间的关系 。当存在较大异质性时，进行敏感性分析，排除明显异质性的文献后重新计算 。通过绘制漏斗图和 Egger 检验评估潜在的发表偏倚，并基于 IBD 的具体类型、研究类型等进行亚组分析 。
研究结果
文献检索共获得 5626 条相关记录，去除 862 条重复记录后，经标题和摘要筛选排除 4691 条不相关记录，最终对 73 篇文章进行全文审查，确定 20 项研究符合纳入标准 。这 20 项研究共纳入 14,976,781 名参与者，其中 7 项队列研究和 3 项病例对照研究探讨了哮喘患者中 IBD 的患病率，4 项队列研究和 6 项病例对照研究考察了 IBD 患者中哮喘的患病率 。
在质量评估方面，涉及哮喘患者合并 IBD 的研究中，队列研究的 NOS 评分在 6 - 8 分之间，病例对照研究评分在 6 - 7 分之间；涉及 IBD 患者合并哮喘的研究中，4 项队列研究评分在 8 - 9 分之间，6 项病例对照研究评分在 6 - 8 分之间 。
综合分析发现，哮喘患者患 IBD 的风险显著增加（OR = 1.33，95% CI 1.19 - 1.48） ，敏感性分析表明没有单个研究对合并效应量产生显著影响，结果具有一致性和稳健性 。同时，IBD 患者患哮喘的风险也明显升高（OR = 1.32，95% CI 1.12 - 1.55） ，敏感性分析同样证实了结果的可靠性 。
亚组分析显示，在考察哮喘患者患 IBD 风险的研究中，队列研究（OR = 1.27，95% CI 1.12 - 1.46）和病例对照研究（OR = 1.43，95% CI 1.30 - 1.57）均显示风险升高 。具体到疾病类型，哮喘患者患 CD 的风险显著增加（OR = 1.42，95% CI 1.25 - 1.61），但患 UC 的风险未显著增加（P = 0.099） 。基于哮喘诊断标准和混杂因素调整的亚组分析发现，采用国际疾病分类（International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems，ICD）诊断标准的研究，合并 OR 为 1.42（95% CI 1.29 - 1.57），其他诊断标准的研究合并 OR 为 1.22（95% CI 1.04 - 1.43）；调整混杂因素的研究合并 OR 为 1.42（95% CI 1.29 - 1.57），未调整的研究合并 OR 为 1.24（95% CI 1.04 - 1.47） 。
在考察 IBD 患者患哮喘风险的研究中，队列研究显示风险升高（OR = 1.47，95% CI 1.10 - 1.98），但病例对照研究中哮喘与 IBD 之间的关联无统计学意义（P = 0.076） 。CD 和 UC 患者患哮喘的风险均较高（OR = 1.25，95% CI 1.01 - 1.54；OR = 1.49，95% CI 1.20 - 1.53） 。基于哮喘诊断标准和混杂因素调整的亚组分析结果与上述类似 。通过漏斗图和 Egger 检验评估发表偏倚，结果表明不存在发表偏倚 。
研究讨论
本次荟萃分析纳入 20 项研究，共 11,474,106 名参与者，明确了哮喘和 IBD 之间存在双向关联，哮喘使患 IBD 的风险增加 1.33 倍，IBD 使患哮喘的风险增加 1.32 倍 。亚组分析显示这种关联受研究类型和疾病类型影响 。此前虽有研究报道哮喘和 IBD 之间存在联系，但对其双向关系的探索不够充分，本研究纳入更多最新研究，更新了对哮喘患者患 IBD 风险以及 IBD 患者患哮喘风险的认识 。
目前，哮喘和 IBD 之间确切的共同作用机制尚未完全明确，但有多种理论提供了潜在解释。肺 - 肠轴概念强调肠道和肺部功能之间的相互作用，肠道微生物群在其中起着核心作用 。哮喘和 IBD 患者均存在肠道菌群失调，表现为厚壁菌门和拟杆菌门减少，变形菌门和放线菌门增加 。这种菌群失调会损害肠道黏膜，破坏上皮屏障，导致免疫失衡，T 细胞组成改变 。变形菌门和放线菌门的增多会引发强烈的免疫反应，加剧炎症 。
短链脂肪酸（Short-chain Fatty Acids，SCFAs）由拟杆菌门和厚壁菌门产生，对维持肠道内环境稳定至关重要 。SCFAs 作为肠道上皮细胞的碳源，可与 G 蛋白偶联受体结合，参与黏膜愈合、组蛋白去乙酰化和基因表达过程，具有免疫调节特性，能够抑制组蛋白去乙酰化酶，增强调节性 T 细胞、辅助性 T 细胞 17（Th17）、辅助性 T 细胞 1（Th1）和辅助性 T 细胞 2（Th2）的功能，从而减轻肠道和呼吸道的过度炎症和免疫反应 。同时，SCFAs 还能通过改变生态环境影响微生物种群 。已有报道显示，哮喘和 IBD 患者的 SCFAs 水平均低于健康个体 。尽管目前尚不确定菌群失调是病因还是结果，但肠道菌群及其代谢产物的失衡，尤其是厚壁菌门来源的代谢产物减少，常被认为是哮喘和 IBD 的共同风险因素 。一些研究表明，口服丁酸以及使用益生元和益生菌可提高肠道内 SCFAs 水平 。利用母乳寡糖产生 SCFAs 的靶向双歧杆菌疗法，有望预防全身炎症和免疫失调，调节气道过敏反应，预防哮喘等过敏性疾病 。此外，高纤维饮食在 IBD 管理中可能发挥关键作用，因为 SCFAs 在其中至关重要 。
在亚组分析中发现，哮喘与 CD 之间始终存在双向风险关系，而哮喘与 UC 之间的关系有所不同。UC 患者患哮喘的风险升高，但哮喘患者患 UC 的风险未显著增加，这一结果与先前的荟萃分析一致，但其潜在原因仍有待进一步探究 。在不同研究类型的亚组分析中，队列研究显示哮喘和 IBD 互为风险因素，而病例对照研究中 IBD 与后续哮喘风险的关联无统计学意义 。这可能是由于队列研究样本量较大、随访时间较长，更能体现统计学意义；而病例对照研究受病例选择和对照匹配等因素影响，异质性较大，可能导致某些关联无法显现或强度不同 。此外，队列研究在减少回忆偏倚和数据收集主观性方面更具优势，结果更符合临床实际情况 。当然，这种差异也可能与研究设计、样本特征、测量方法等其他潜在因素有关，需要进一步研究加以验证和解释 。
从临床应用角度来看，本次研究结果具有重要的指导意义。鉴于哮喘和 IBD 之间的双向关联，临床医生在诊疗过程中应提高警惕。对于哮喘患者，要关注其肠道健康状况；对于 IBD 患者，则需留意哮喘的发生发展 。然而，是否对所有哮喘或 IBD 患者进行常规筛查，还需综合考虑患者群体特征、疾病流行病学数据以及筛查成本效益等多方面因素 。对于有家族病史或出现相关症状的高风险人群，定期筛查可能有益，但对于全体患者进行常规筛查的临床效益和经济可行性，仍需更多前瞻性研究加以评估 。为更好地指导临床决策，建议开展更多临床试验和队列研究，评估常规筛查能否有效提高早期诊断率、改善预后并减轻患者整体负担 。
本研究也存在一定的局限性。不同研究之间的诊断标准和混杂因素存在差异，可能影响研究结果的可靠性 。研究缺乏 IBD 和哮喘严重程度的数据，无法评估疾病严重程度对共病风险的影响 。在评估发表偏倚时使用的 Egger 检验存在局限性，尤其是当研究数量较少或异质性较大时，检验效能降低，可能出现假阴性或假阳性结果 。这些局限性提示在应用研究结果时需谨慎，并强调了开展更多高质量、大规模前瞻性研究的必要性 。
研究结论
综上所述，本次荟萃分析有力地证明了哮喘和 IBD 之间存在显著的双向关联，共病风险的增加提示临床医生应重视这两种疾病之间的相互作用 。然而，目前对于其关联机制仍需进一步深入研究，未来的研究应聚焦于明确潜在的发病机制，优化临床筛查和诊疗策略，以改善患者的预后，为哮喘和 IBD 患者提供更精准、更有效的医疗服务 。
