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为预测胃肠道（GI）癌症预后及免疫特征，研究人员构建铁死亡相关 lncRNAs 模型，发现其可作亚洲 GI 癌生物标志物。
在全球癌症的大舞台上，亚洲地区堪称 “重灾区”。2020 年的癌症发病率统计显示，亚洲新确诊癌症患者数量占全球总数的 50%，而死亡人数更是高达总死亡率的 58.3%，发病率和死亡率均居世界首位 。在众多癌症类型中，胃肠道肿瘤又 “脱颖而出”，成为亚洲人群中最为常见的恶性肿瘤，给患者带来沉重负担。目前，胃肠道肿瘤的治疗手段主要是放疗、化疗和手术，尽管这些方法在一定程度上提高了患者的生存率，但整体疗效仍不尽如人意，主要原因是许多胃肠道癌症在确诊时已处于中晚期。因此，寻找新的治疗靶点和预后标志物迫在眉睫。
在这样的背景下，湖南大学医学院和湖南省中医药研究院附属医院肛肠科的研究人员开展了一项极具意义的研究，其成果发表在《Discover Oncology》上。该研究通过构建与铁死亡（ferroptosis）相关的长链非编码 RNA（lncRNA）模型，来预测胃肠道癌症的预后以及临床免疫特征。
铁死亡是一种特殊的程序性细胞死亡（PCD）方式，它依赖于铁离子，是由大量脂质过氧化介导的细胞膜损伤和胱氨酸耗竭引发的非凋亡依赖性细胞死亡过程。近年来，铁死亡在肿瘤研究领域备受关注，它在肿瘤的发生、发展、侵袭以及肿瘤微环境（TME）的调节中都发挥着重要作用。而 lncRNA 是一类长度在 200 - 100000nt 且不编码蛋白质的 RNA，在细胞的生长、侵袭、迁移以及抗凋亡等多种生理和病理过程中都扮演着关键角色，与多种胃肠道肿瘤的发生、发展密切相关。
研究人员为开展此项研究，主要运用了以下关键技术方法：首先，从癌症基因组图谱（TCGA）数据库收集亚洲胃肠道癌症患者的 RNA 测序数据和临床数据；然后，从铁死亡数据库（FerrDb）下载铁死亡相关基因，利用 R 语言进行分析，筛选出差异基因、与预后相关的 lncRNA，并构建风险模型；接着，运用生存分析、风险热图、COX 回归和受试者工作特征曲线（ROC）等方法评估风险模型；还使用基因集富集分析（GSEA）软件分析高低风险组的基因富集和免疫相关特征；通过配对样本差异分析和定量逆转录聚合酶链反应（qRT-PCR）验证 lncRNA 的表达，并利用相关数据库和 R 包分析基因的药物敏感性。
在研究结果方面：
- 基因鉴定与差异分析：研究人员下载了 297 例亚洲胃肠道癌症患者的转录组数据和 322 例患者的临床数据。从 FerrDb 数据库获取了大量铁死亡相关的标记物、抑制因子和驱动因子，通过 R 包分析得到 248 个铁死亡相关基因和 2246 个铁死亡相关 lncRNA。进一步分析发现，正常组织和肿瘤组织中有 53 个差异表达的铁死亡相关基因以及 409 个差异表达的铁死亡相关 lncRNA。对这些差异表达基因进行 GO 和京都基因与基因组百科全书（KEGG）富集分析，得到了众多相关的生物过程、细胞成分、分子功能以及 KEGG 通路。
- 预后 lncRNA 与风险模型构建：通过 Cox 回归分析，研究人员筛选出 48 个与预后相关的铁死亡相关 lncRNA，并通过多元 Cox 回归确定了 11 个最佳预后基因。根据这些基因构建风险模型，计算每个患者的风险得分，并依据中位数风险得分将患者分为高风险组和低风险组。
- 风险模型评估：生存分析显示，高风险组和低风险组患者的生存率存在显著差异（P<0.001）。随着风险得分增加，高风险组患者死亡人数增多。单因素和多因素 COX 回归分析表明，这 11 个铁死亡相关 lncRNA 可独立于胃肠道癌症的临床预后因素（年龄、性别、分级和分期）预测患者预后。ROC 曲线显示，该模型预测患者 1 年、3 年和 5 年生存率的曲线下面积（AUC）分别为 0.736、0.766 和 0.772，表明模型具有较高的准确性。
- 临床列线图与热图：根据临床特征和铁死亡相关 lncRNA 模型构建的临床列线图，可以方便地预测患者 1 年、3 年和 5 年的生存概率，为临床预后提供指导。临床相关热图显示，高风险组和低风险组在 T、N 和分期等临床特征上存在显著差异（p<0.001）。
- GSEA 富集分析：KEGG 相关的 GSEA 富集分析发现，高风险组中没有通路满足筛选条件，而低风险组中有 12 条相关通路活跃表达，包括丁酸代谢、视黄醇代谢、色氨酸代谢等，这些代谢通路与肿瘤和铁死亡密切相关。
- 免疫状态分析：对高低风险组的免疫状态分析发现，高风险组的免疫细胞浸润程度更高，肿瘤免疫活性更强。在免疫功能方面，高风险组的 APC 共抑制、CCR、MHC I 类和副炎症等免疫相关功能的表达更活跃。免疫检查点差异分析表明，除 IDO2 和 ADORA2A 外，其他免疫检查点在高风险组的表达水平低于低风险组，这意味着高风险组对免疫检查点抑制剂（ICIs）的治疗效果可能更好。
- lncRNA 表达水平与药物敏感性分析：配对样本分析和 PCR 结果表明，在不同的胃肠道和肝癌中，LINC01843 和 LINC01943 在肿瘤组织或癌细胞中高表达，而 ZNF667 - AS1 在肝癌、胃癌、食管癌和胰腺癌中低表达，在结直肠癌和胆管癌中高表达。药物敏感性分析显示，这三种 lncRNA 对多种药物敏感。
研究结论和讨论部分指出，本研究构建了 11 个铁死亡相关 lncRNA 的预后检测模型，可将患者分为高风险组和低风险组，该模型能够独立预测胃肠道癌症患者的临床特征和预后，并反映免疫相关功能的特点。尽管研究存在样本量有限、回顾性研究易有偏差等局限性，但为明确亚洲胃肠道癌症的生物标志物、预后特征以及免疫治疗方案的设计提供了重要的指导意义，为胃肠道癌症的精准治疗开辟了新的方向，让我们对胃肠道癌症的认识和治疗有了新的突破，有望为患者带来更多的生存希望。
