综述：肠道微生物的作用机制与头颈部肿瘤研究进展

本文聚焦肠道菌群，阐述其作用机制，探讨其在头颈部肿瘤中的影响及治疗潜力。

　　

肠道微生物的作用机制与头颈部肿瘤研究进展

在生命科学领域，肠道菌群如同一个神秘的 “小宇宙”，近年来成为科研人员关注的焦点。肠道菌群是一个包含细菌、真菌、古菌和病毒的复杂多样的微生物生态系统。随着研究的不断深入，人们发现这个小小的 “菌群世界” 对人体健康有着举足轻重的影响，尤其是在肿瘤领域，其与头颈部肿瘤之间的关系更是引发了广泛的研究热潮。

1. 肠道菌群的发展历程

肠道菌群的研究历史颇为悠久。1683 年，人类首次通过显微镜观察到肠道中的微生物，自此开启了探索肠道菌群奥秘的大门。当时，乳酸菌（LAB）被发现对健康有益，它能够通过改变肠道菌群的组成来影响人体健康。经过 300 多年的发展，人类肠道宏基因组计划成功揭示了肠道微生物的复杂性和多样性，同时发现它们与多种疾病密切相关。这一发现为后续研究指明了方向，促使科研人员进一步探索肠道菌群与健康之间的关系，期望开发出更有效的治疗方法来改善肠道微生态系统。

2. 肠道菌群在疾病中的作用机制

肠道菌群与人体多个系统相互作用，在多种疾病的发生发展过程中扮演着重要角色。

• 肠 - 脑轴：肠道菌群能够通过调节神经递质，影响迷走神经和肠神经系统以及免疫系统，进而与中风、癫痫和阿尔茨海默病等疾病产生关联。比如，肠道菌群可以通过改变 γ- 氨基丁酸（GABA）、五聚素（5-HT）等神经递质的水平，影响大脑的神经活动。
• 肠 - 肝轴：它通过影响代谢产物、破坏肠道屏障以及调节生物钟来调控肝脏功能，在肝脏疾病的发展进程中发挥作用。像某些肠道菌群产生的代谢物可能会干扰肝脏的正常代谢功能，影响肝脏健康。
• 肠 - 肺轴：肠道菌群借助刺激免疫细胞、分泌抗菌物质以及调节肠道与肺部之间的相互作用，对肺部疾病产生影响。例如，肠道菌群的失衡可能会导致肺部免疫反应异常，增加肺部疾病的发生风险。
• 肠 - 肾轴：肠道菌群通过代谢和免疫途径与肾脏相互作用，从而影响肾脏功能。研究发现，肠道菌群的变化可能会影响肾脏对废物的排泄和对营养物质的重吸收。
• 炎症性肠病（IBD）：肠道菌群失调是 IBD 的关键致病因素之一，它会影响免疫反应、营养吸收以及宿主防御机制，进而促进或加重疾病。当肠道内有益菌减少，有害菌增多时，肠道的免疫平衡被打破，容易引发炎症反应。

由此可见，肠道菌群就像人体健康的 “守护者”，通过多种机制调节宿主的免疫、代谢和屏障功能。一旦菌群失衡，就可能引发一系列疾病，充分显示出其在维持宿主健康方面的重要性。

3. 肠道菌群与肿瘤的关系

肠道内大约存在着 100 万亿个微生物，这些微生物在肿瘤的发生发展过程中起着至关重要的作用。它们能够影响宿主细胞的增殖和死亡，改变免疫系统的活性，还会对代谢过程产生影响。当肠道菌群失衡时，会产生一些代谢产物，这些代谢产物反过来又会影响肿瘤细胞的增殖、侵袭和转移。接下来，我们将深入探讨肠道菌群在几种常见头颈部肿瘤中的具体作用和机制。

• 口腔癌与肠道菌群：口腔癌（OC）是世界上第六大常见恶性肿瘤，在头颈部区域较为常见，且复发率极高。随着对口腔癌研究的不断深入，越来越多的研究开始聚焦于肠道菌群在其发病机制中的作用。研究发现，肠道菌群与口腔癌密切相关，这种关联主要是由多种微生物引发的免疫机制所驱动。口腔和肠道微生物群有可能成为癌症的生物标志物，而且口腔胃肠道中的微生物群与多种肿瘤的发生以及对抗癌治疗的反应调节都有关系。口腔微生物群与肺和肠道微生物群之间存在着复杂的相互联系，它们能够通过不同种类的共生细菌之间的协同作用来调节炎症信号，从而促进 Toll 样受体 2（TLR - 2）介导的 T 细胞活化，维持口腔微环境，进而促进肿瘤的发生。此外，近期研究表明，口腔健康与结肠附着的肠道细菌菌群的组成和结构变化有关。肠道菌群失衡，比如益生菌减少、有害菌增加，可能与多种疾病相关，其中就包括癌症。通过调整饮食、使用益生菌或抗生素等方式改善肠道菌群健康，或许有助于降低口腔癌的发生或复发风险。因此，研究肠道菌群在口腔癌中的作用，不仅有助于深入了解口腔癌的发病机制，还为早期诊断、个性化治疗、疾病预防以及微生物组学的发展提供了新的可能性。
• 鼻咽癌与肠道菌群：鼻咽癌（NPC）是东南亚和东亚地区常见的恶性肿瘤之一，大约 80% 的 NPC 患者在确诊时已处于晚期。现有研究表明，鼻咽癌与肠道菌群的结构失衡有关，尤其是在鼻咽癌家族群体中，木霉属、克雷伯菌属、弓形虫属和普雷沃菌属等显著增加，而木霉属和玫瑰色柄锈菌属则明显减少。此外，肠道厌氧菌多枝梭菌的代谢产物会刺激细胞分泌 5 - 羟色氨酸，导致血浆中 5 - 羟色氨酸水平升高，这可能与鼻咽癌的发生有关。对于鼻咽癌患者，在放疗的同时使用益生菌，可能通过改变肠道菌群显著增强宿主免疫力。宿主免疫系统与微生物群之间的相互作用，或许是微生物群在癌症治疗中发挥作用的基础。因此，调节肠道菌群可能有助于改善鼻咽癌患者的预后和治疗效果。同时，研究宿主免疫系统与微生物群之间的相互作用，也能够揭示微生物群在癌症治疗中的作用。鼻咽癌的发生发展不仅与遗传因素和病毒感染有关，环境因素也起着重要作用。肠道菌群作为宿主与环境相互作用的媒介，可能在环境因素对癌症发展的影响中起到桥梁作用。通过研究肠道菌群如何对外界环境变化做出反应，进而影响鼻咽癌的发展，为癌症预防和干预提供了更广阔的视角。研究鼻咽癌与肠道菌群之间的关系，有助于揭示鼻咽癌的发病机制，为早期诊断、优化治疗策略以及设计预防措施提供新的思路。随着微生物组学技术的不断发展，肠道菌群在癌症研究中的作用将越来越受到重视，有望成为未来肿瘤治疗的重要工具，推动个性化癌症治疗和精准医学的发展。
• 甲状腺癌与肠道菌群：甲状腺癌（TC）是最常见的内分泌恶性肿瘤。近年来，关于甲状腺 - 肠轴的研究初步揭示，肠道菌群及其代谢产物可能通过影响肠道对微量营养素的吸收、转化和储存，以及免疫调节等方式作用于甲状腺，这为甲状腺疾病的发病机制和临床管理策略提供了新的见解。甲状腺合成甲状腺激素需要碘，而肠道内数以万计的微生物在调节碘代谢方面起着关键作用。研究发现，肠道菌群减少可能会影响放射性碘的吸收和甲状腺功能。而且，维持稳定促甲状腺激素（TSH）水平所需的左甲状腺素剂量与肠道菌群密切相关。对甲状腺癌远处转移患者的血清代谢组学分析显示，甲状腺癌组的菌群丰度和多样性高于健康对照组，并且与血清脂质代谢物的变化相关。一项对 36 例甲状腺癌患者、72 例甲状腺结节患者和 73 例健康对照者的微生物群落结构特征进行比较的高通量测序研究也表明，甲状腺癌和甲状腺结节与菌群变化密切相关。此外，甲状腺癌患者体内某些被认为对免疫微环境具有调节作用的短链脂肪酸（SCFAs）产生菌的丰度有所下降。胆固醇会增加甲状腺癌的侵袭性，而甲状腺癌组的肠道菌群和代谢产物的丰度及组成发生了显著变化，其中一些菌属与甲状腺癌患者的脂质代谢紊乱密切相关。目前，甲状腺癌的早期诊断仍面临诸多挑战，现有的筛查方法，如超声、细针穿刺活检等，在很大程度上依赖于诊断成像和病理学检查。作为反映人体健康状况的重要生物标志物，肠道菌群的组成可能与甲状腺癌的发展密切相关。通过分析甲状腺癌患者和健康个体之间肠道菌群的差异，有可能识别出与甲状腺癌相关的特定菌群模式，从而为早期筛查提供新的诊断标志物。例如，某些菌群的过度生长或菌群失衡可能预示着甲状腺癌的风险。甲状腺癌与甲状腺激素水平密切相关，肠道菌群与内分泌系统的相互作用已成为一个日益重要的研究领域。研究表明，肠道菌群可能通过改变甲状腺激素水平，影响体内激素的代谢和调节，进而影响甲状腺癌的发展。了解肠道菌群与甲状腺激素之间的相互作用，有助于深入揭示甲状腺癌的生物学特性，为治疗提供新的策略。
• 神经胶质瘤与肠道菌群：人类中枢神经系统（CNS）的成熟和发育受到内在和外在因素的共同调节。研究发现，特定的微生物群能够影响 CNS 的生理和神经化学过程，肠 - 脑轴的概念被用来描述微生物群与大脑之间的关系及其相互作用。微生物生态失调可能会促进 CNS 疾病的进展。近期研究表明，微生物群对小胶质细胞的性质和功能有影响。胶质母细胞瘤是一种死亡率极高的恶性肿瘤，迫切需要新的治疗药物和方法来对抗这种致命疾病。近期研究证实了微生物群在免疫肿瘤学中的潜在作用，例如，对转移性黑色素瘤患者粪便样本的分析发现，在使用治疗性抗体进行程序性死亡受体 1（PD - 1）抑制治疗的患者中，长双歧杆菌、铜绿假单胞菌和粪肠球菌的丰度有所增加，这表明肠道中的某些微生物可能在增强 PD - 1 抑制效果方面发挥辅助作用。在小鼠模型中，胶质瘤的发展会导致肠道生态失调，随着胶质瘤的生长，疣微球菌和阿克曼菌属的丰度增加，粪便中厚壁镰刀菌 / 茴香镰刀菌的比例也发生显著变化，小鼠粪便中疣微球菌和阿克曼菌属的丰度升高。一项荟萃分析显示，人类巨细胞病毒（HCMV）与胶质瘤有关，多瘤病毒和腺病毒感染也与胶质瘤的发展有关。在脑膜瘤中过度表达的肠杆菌科会抑制短链脂肪酸产生菌，导致免疫和肠道环境的生态失调，而阿克曼菌属可能通过降解肠道黏膜层，在胶质瘤的微环境中诱导炎症反应、神经毒性，并破坏血脑屏障。因此，胶质瘤患者的肠道微生物生态失调更为严重。乳酸菌属和农杆菌属可能通过产生丁酸发挥抗肿瘤活性，丁酸能够防止病原体入侵，减缓肿瘤进展，并调节中枢神经系统的免疫反应。此外，双歧杆菌属有助于维持免疫、神经激素和代谢的动态平衡。胶质瘤的免疫微环境是肿瘤治疗的重要因素。研究发现，肠道菌群可以通过调节免疫系统，对胶质瘤的免疫逃逸机制产生影响。肠道菌群能够通过激活肠 - 免疫轴影响外周免疫细胞的功能，进而影响肿瘤的免疫监视功能。一些有益菌群，如乳酸菌、双歧杆菌等，可能通过促进抗肿瘤免疫反应，增强免疫系统对胶质瘤细胞的识别和清除能力。而肠道菌群失衡则可能导致免疫耐受或免疫逃逸，削弱肿瘤免疫监视，从而促进胶质瘤的生长和转移。肠道菌群在胶质瘤的发展、免疫反应和治疗反应中可能起着至关重要的作用。深入研究肠道菌群与胶质瘤之间的关系，不仅有助于揭示胶质瘤的发病机制，还可能为早期筛查、个性化治疗以及提高患者生活质量提供新的策略和工具。随着肠道微生物学和肿瘤免疫学的不断发展，肠道菌群在胶质瘤研究中的应用前景广阔，有望成为未来胶质瘤治疗的重要组成部分。

4. 肠道菌群在头颈部肿瘤治疗中的应用

癌症放疗在治疗肿瘤的同时，可能会导致患者免疫系统功能下降，加重黏膜毒性反应。而肠道菌群在调节抗癌免疫反应、减轻放疗副作用方面具有重要作用。宏基因组测序分析发现，放疗会导致裸鼠肠道菌群的数量和多样性减少，菌群结构发生改变。然而，生麦和姜黄分散剂能够有效保护肠道菌群的多样性，部分恢复放疗引起的菌群失衡。对于鼻咽癌患者，在放疗过程中使用益生菌组合，可以显著增强免疫反应，减轻口腔黏膜炎（OM）的严重程度。在大鼠模型中，益生菌混合物同样能够改善 OM 的严重程度，减轻炎症反应，促进细胞凋亡，改变肠道通透性，同时恢复肠道菌群的结构。改良后的益生菌组合对鼻咽癌患者 OM 严重程度的降低效果更为显著，这可能是通过增强免疫反应和调节肠道菌群结构实现的。

在甲状腺癌治疗方面，研究发现，接受 131I 治疗的甲状腺癌术后患者，其肠道中的多形拟杆菌显著减少，双歧双歧杆菌增加，治疗后两者的比例显著下降。相反，益生菌能够显著恢复甲状腺癌切除术后患者的肠道和口腔微生物多样性，降低并发症的发生率。

此外，越来越多的研究表明，微生物及其衍生物可以作为癌症治疗的一部分。主要包括以下三种类型：一是微生物产生的活性物质，如细菌素和抗菌肽等，能够通过不同机制用于胶质瘤的治疗；二是噬菌体可以靶向胶质瘤并输送药物，噬菌体与胶质瘤起始细胞的肽之间具有很强的亲和力，这使得药物能够精准地输送到胶质瘤部位；三是微生物靶向治疗，许多细菌能够通过独特的机制穿过血脑屏障进入中枢神经系统，为细菌靶向胶质瘤提供了可能，病毒也可以通过以免疫细胞为载体的全身药物递送方式穿过血脑屏障进入胶质瘤。肠道菌群的代谢产物在体外实验中可以通过抑制趋化因子配体 12（SDF - 1）和趋化因子受体 4（CXCR4）信号通路的下游，降低胶质瘤细胞的迁移和侵袭能力。此外，肠道菌群可能通过免疫调节作用参与胶质瘤进展和个体化治疗效果的调节，肠道细菌已被确定为潜在的生物标志物和临床治疗靶点。尽管肠道微生物在癌症发展和治疗中可能发挥重要作用，但仍需要更多研究深入探索其具体功能。

5. 总结与展望

当前，头颈部肿瘤的治疗方式相对单一，常见的方案是将放疗与免疫治疗或靶向治疗相结合，但这些治疗方法往往伴随着较大的毒性和副作用。肠道菌群不仅能够调节肿瘤免疫反应，还可能参与肿瘤的进展过程，因此在肿瘤脱敏和治疗方面具有潜在的重要作用。微生物群在肿瘤微环境中的作用逐渐受到关注，如果能够通过调节肠道菌群激活更强的免疫功能，这将可能成为肿瘤脱敏和治疗的关键突破点。随着对肠道细菌与免疫治疗、放疗等治疗方法之间关系的深入了解，研究表明某些肠道细菌属能够减轻放疗引起的严重并发症。因此，如何调节肠道菌群已成为未来抗肿瘤治疗领域的新兴话题和研究方向。研究肠道菌群对头颈部鳞状细胞癌的影响具有重要的科学意义，可能为未来癌症的治疗和预防提供新的视角和策略。以下是几个潜在的研究方向和意义：

• 肠道菌群在肿瘤免疫微环境中的作用：近期研究表明，肠道菌群不仅对肠道健康至关重要，还对全身免疫系统有着深远影响。对于头颈部鳞状细胞癌（HNSC）而言，肠道菌群可能通过调节免疫反应，促进免疫耐受或免疫逃逸，进而影响肿瘤的发生和发展。研究肠道菌群与 HNSC 免疫微环境之间的关系，有助于深入理解肿瘤免疫逃逸机制，为免疫治疗提供新的靶点。
• 肠道菌群对肿瘤治疗反应的影响：肠道菌群在肿瘤的治疗反应中可能起着重要作用，尤其是在免疫检查点抑制剂（如 PD - 1 / 程序性死亡配体 1（PD - L1）抑制剂）等免疫治疗的应用方面。研究表明，肠道菌群的组成可能会影响免疫治疗的疗效。例如，一些益生菌可能通过改变肠道菌群的多样性来增强免疫治疗的效果。因此，研究肠道菌群与 HNSCC 患者对不同治疗（包括免疫治疗、放疗和化疗）的反应之间的关系，有助于开发更有效、更个性化的治疗策略。
• 微生物与肿瘤代谢的关系：肠道菌群不仅影响免疫系统，还通过其代谢产物（如短链脂肪酸）调节全身代谢。肠道菌群失衡可能会影响肿瘤的代谢环境，进一步促进肿瘤的生长和转移。研究肠道菌群与 HNSCC 代谢之间的相互作用，能够揭示肿瘤的代谢重编程机制，为癌症治疗提供新的代谢靶点。
• 个性化治疗的潜力：肠道菌群的组成在个体之间存在显著差异，这意味着每位 HNSCC 患者的肠道菌群特征可能会影响他们对治疗的反应。通过分析患者的肠道菌群，医生可以根据特定的菌群特征制定更个性化的治疗方案，包括饮食调整以及益生菌或益生元的使用。进一步的研究将有助于开发基于肠道菌群分析的精准医学策略，提高治疗效果，减少副作用。
• 预防和早期诊断：如果肠道菌群的特征与 HNSCC 的发生、发展或预后密切相关，那么通过监测肠道菌群在一定程度上可以实现癌症的早期预警。此外，研究表明某些微生物群体的失衡可能与癌症易感性有关，因此通过调整肠道菌群维持其平衡，有可能成为一种新的癌症预防策略。
• 探索肠 - 瘤相互作用：肠道菌群不仅通过免疫和代谢机制影响肿瘤生长，还可能通过细菌直接产生的代谢产物（如脂肪酸、肽等）与肿瘤细胞相互作用。了解这些相互作用的分子机制，有助于开发新的靶向治疗方法，例如利用肠道微生物的代谢产物调节肿瘤微环境或直接作用于肿瘤细胞。
• 跨学科研究的推进：研究肠道菌群对 HNSCC 的影响，需要肠道微生物学、肿瘤学、免疫学和代谢学等多个学科的深度融合，同时也离不开大数据分析和精准医学技术的支持。通过跨学科合作，能够更全面地了解肠道菌群在癌症发展中的多维作用，为癌症的预防、诊断和治疗提供新的思路。
• 公共卫生和营养干预：通过饮食、生活方式的改变以及益生菌的使用来调节肠道菌群，可能是 HNSCC 辅助治疗的潜在手段。未来，基于肠道菌群的饮食干预策略有可能成为有效的公共卫生工具，帮助降低头颈部鳞状细胞癌的发病率。

综上所述，研究肠道菌群对头颈部鳞状细胞癌的影响，可能在癌症的免疫治疗、代谢调节、个性化治疗和早期诊断等方面带来新的突破。随着对肠道微生态与<肿瘤生物学关系的进一步理解，未来有望出现新的治疗靶点、治疗方法和预防策略，从而提高癌症治疗的有效性和患者的生存质量。然而，由于肠道菌群的个体差异、肿瘤微环境的复杂性、治疗对菌群的干扰以及技术限制等因素，目前的研究成果还存在诸多局限性。未来，需要开展更大规模、更高质量的临床研究，采用多学科协作的方式，深入探索肠道菌群与头颈部鳞状细胞癌之间的关系，克服现有的技术和伦理障碍，为癌症的预防、诊断和治疗提供更有效的策略。>