综述：S100 蛋白家族在妇科恶性肿瘤中的研究进展

S100 蛋白家族在妇科恶性肿瘤诊疗中作用关键，有望成为新靶点。

　　

S100 蛋白家族的结构与功能概述

S100 蛋白家族犹如生命舞台上的多面手，自 1965 年在牛脑中被发现以来，已确认有超过 20 个成员。它们结构相似，都含有两个能紧密结合钙离子（Ca²⁺）的 EF 手结构域。这个独特的结构就像一把神奇的钥匙，当 Ca²⁺与之结合，S100 蛋白便会发生构象变化，从而开启与其他蛋白相互作用的大门，参与众多生物学过程。

在良性疾病领域，S100 蛋白家族的身影随处可见。在风湿性疾病中，它就像一个活跃的 “调节师”。以类风湿关节炎（RA）为例，血清中 S100A4 水平升高，它能激活 Toll 样受体 4（TLR4）信号通路，诱导白细胞介素 - 1β（IL - 1β）、白细胞介素 - 6（IL - 6）和肿瘤坏死因子（TNF）等炎症因子的表达；S100A8/S100A9 等蛋白的表达水平与疾病活动度密切相关，还能预测治疗反应。在心血管疾病方面，S100 蛋白家族也参与其中。心肌梗死时，S100A1 等蛋白释放，通过不同的信号通路调节炎症反应，影响心肌细胞的修复与再生；在动脉粥样硬化的发生发展过程中，S100B - RAGE 轴发挥着关键作用，影响血管炎症和内皮细胞功能。

S100 蛋白家族与妇科恶性肿瘤

卵巢癌

卵巢癌（OC）是女性健康的 “杀手” 之一，每年全球新发病例超过 225,000 例。由于早期症状不明显，传统诊断方法存在局限性，导致早期诊断困难，寻找有效的诊断标志物迫在眉睫。

S100 蛋白家族成员在卵巢癌的发生中扮演着重要角色。S100P 在高级别浆液性卵巢癌（HGSOC）中的表达明显高于输卵管上皮（FTE），可作为区分两者的标志物；S100A1 在卵巢肿瘤和转移瘤组织中常见，而在卵巢表面上皮（OSE）中很少表达；S100A2 在卵巢浆液性乳头状癌中过表达；S100A6 在 OC 组织和血清中均有检测到，其血清浓度与肿瘤负荷相关。这些蛋白的异常表达为卵巢癌的早期诊断提供了新的方向。

在卵巢癌的进展过程中，S100 蛋白家族成员也起到了推波助澜的作用。S100A1 促进癌细胞的侵袭，其表达与肿瘤分级和淋巴结转移相关；S100A4 通过上皮 - 间质转化（EMT）促进癌细胞的侵袭和转移，并且在肿瘤复发中也有重要作用；S100A7 通过 MAPK 信号通路加速癌细胞的侵袭。此外，S100 蛋白家族还参与了卵巢癌的免疫逃逸和耐药过程。S100A8/S100A9 可增强癌细胞的免疫逃逸能力；S100A3、S100A9 等蛋白与化疗耐药相关，敲低 S100A7 或 S100A10 可增加对铂类化疗药物的敏感性。

宫颈癌

宫颈癌（CC）是全球女性第四大常见恶性肿瘤，2020 年新发病例达 604,000 例，死亡 342,000 例。高危型人乳头瘤病毒（HPV）持续感染是宫颈癌发生的关键因素，而 S100 蛋白家族在这一过程中也发挥着作用。

在宫颈癌的发生方面，S100A2、S100A4 和 S100A6 在细胞内 Ca²⁺浓度变化时会发生位置改变；S100A7 在不同类型的宫颈癌中表达不同；S100A9 的表达与宫颈病变的进展相关，可作为潜在的生物标志物；S100A10 与 HPV16 的感染有关，促进病毒的内化和感染。

宫颈癌的转移严重影响患者的预后，S100 蛋白家族在其中扮演着重要角色。S100A1 促进癌细胞的侵袭和迁移；S100A2 在缺氧条件下介导程序性死亡配体 1（PD - L1）的表达，影响免疫逃逸；S100A4 通过影响 β - 连环蛋白（β - catenin）等相关蛋白促进癌细胞的迁移和侵袭；S100A7 通过激活 ERK 信号通路促进癌细胞的转移。此外，S100A10 的表达与免疫检查点及免疫细胞相关，可能影响肿瘤的免疫逃逸和患者对免疫治疗的反应。同时，一些 S100 蛋白家族成员如 S100A8、S100A9 可作为预后指标。在耐药方面，S100A1、S100A9 和 S100A10 等蛋白的表达与化疗药物敏感性相关。

子宫内膜癌

子宫内膜癌（EC）是女性生殖系统常见的恶性肿瘤，发病率呈上升趋势。S100 蛋白家族的多个成员在 EC 的发生发展中发挥重要作用。

在 EC 的发生过程中，S100A2、S100A7 等多个成员在 EC 组织中高表达。S100A4 的表达受雌激素相关受体 γ（ERRγ）和基因甲基化的调控，其表达变化影响癌细胞的增殖；S100A1 则抑制癌细胞的增殖并促进凋亡。

在 EC 的进展方面，S100A1 促进癌细胞的迁移；S100A4 通过 TGF - β1 信号通路促进癌细胞的侵袭；S100P 与 Ezrin 共定位，调节癌细胞的运动，促进侵袭。此外，S100A1、S100A2 和 S100A9 等蛋白可作为评估 EC 患者预后的生物标志物。在耐药方面，miR - 24 与 S100A8 相互作用影响 EC 细胞对紫杉醇的化疗敏感性。

其他妇科恶性肿瘤

绒毛膜癌是一种恶性滋养细胞肿瘤，发病率较低，化疗是主要治疗手段，但病因尚不明确。研究发现 S100P 在体外诱导的绒毛膜癌细胞系中表达明显高于正常晚期胎盘细胞，提示其可能在绒毛膜癌的发生中起作用。

外阴癌是一种罕见的妇科恶性肿瘤，主要治疗方法是手术。目前关于 S100 蛋白家族在外阴癌中的研究较少，多为病例报告，其具体作用有待进一步探索。

S100 蛋白家族的临床应用前景与挑战

在临床应用方面，S100 蛋白家族展现出了一定的潜力，但也面临着诸多挑战。由于其在肿瘤组织和正常组织中的表达差异，部分 S100 蛋白家族成员有望成为诊断和预后评估的生物标志物。例如，S100A4、S100A6 和 S100A7 在 OC 患者血清中表达升高，S100A8 在 OC 患者唾液中高表达；S100A2、S100A4 等蛋白与多种妇科肿瘤的预后相关。然而，目前这些检测方法的敏感性和特异性还需要在更大规模的临床队列中进行验证，且对于宫颈癌和子宫内膜癌的无创检测研究还需进一步深入。

在肿瘤治疗方面，S100 蛋白家族成员影响癌细胞的增殖、迁移和侵袭能力，以及对化疗药物的敏感性，使其成为潜在的药物靶点。如 S100A1、S100A7 等蛋白可作为抑制肿瘤增殖和转移的靶点；S100A3、S100A10 等蛋白与化疗耐药相关，可作为克服耐药性的潜在靶点。但目前大多数研究主要集中在蛋白表达水平与化疗敏感性的相关性上，其潜在的分子机制还需要进一步探索。

综上所述，S100 蛋白家族在妇科恶性肿瘤的发生、发展、诊断、治疗及预后评估等方面都有着重要的作用。虽然目前对其研究取得了一定的进展，但仍有许多未知等待探索。未来，需要更多的基础和临床研究，深入揭示 S100 蛋白家族在妇科恶性肿瘤中的作用机制，为开发更有效的诊断方法和治疗策略提供理论依据，从而更好地造福广大妇科恶性肿瘤患者。