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为探究白细胞端粒长度（LTL）与肾细胞癌（RCC）风险的因果关系，研究发现 LTL 长会增加 RCC 风险，有重要意义。
肾细胞癌（Renal cell carcinoma，RCC）作为泌尿系统中最为常见的肿瘤之一，在成人所有恶性肿瘤里占据着约 3% 的比例。过去十年间，它的发病率以每年 1.1% 的速度显著攀升，像欧洲和北美地区的人群是 RCC 的高发群体，不过在一些亚洲人群中发病率相对较低。而且，不少 RCC 是在因其他原因进行影像学检查时偶然发现的。更棘手的是，RCC 对化疗、激素治疗以及放疗都具有很强的抵抗性。这使得深入了解 RCC 在分子层面的生物学特性变得极为迫切，因为这有助于提升对现有 RCC 病例的诊断、预后判断和治疗水平。
在肿瘤的发生发展过程中，端粒起着关键作用。端粒位于染色体的末端，由重复的核苷酸序列和蛋白质复合物构成，它对维持染色单体的稳定性至关重要。随着细胞每一次分裂，由于线性 DNA 复制的固有局限，端粒会逐渐缩短。在正常细胞中，端粒缩短会触发细胞衰老和凋亡，但癌细胞却能突破这一限制，维持自身的增殖能力。白细胞端粒长度（Leukocyte telomere length，LTL）被很多研究人员视为评估癌症风险的潜在生物标志物。然而，之前探究 LTL 与 RCC 风险关系的研究结果并不一致，存在样本量小、混杂变量以及反向因果等问题，所以迫切需要一种更可靠的研究方法来明确二者之间的因果关系。
为了解决这些问题，来自川北医学院附属医院泌尿外科和兰州大学第二医院泌尿外科的研究人员开展了一项研究。研究人员利用孟德尔随机化（Mendelian randomization，MR）分析方法，结合大规模基因组关联研究（Genome-wide association study，GWAS）数据，对 LTL 与 RCC 风险之间的关系进行了深入探究。该研究成果发表在《Discover Oncology》上。
研究人员在研究过程中采用了多种关键技术方法。首先，从英国生物银行（UK Biobank）的 GWAS 获取 LTL 的汇总数据（涉及 472,174 人），从国际癌症研究机构（International Agency for Research on Cancer，IARC）和芬兰基因研究联盟（FinnGen Consortium）收集 RCC 数据（IARC 数据包含男、女病例及对照，FinnGen 数据涉及 289,360 人）。然后，按照严格标准选择工具变量，比如要求基因变异与暴露因素在全基因组水平上显著相关（p<5×10-8），控制所选工具变量之间的连锁不平衡（Linkage disequilibrium，LD）（r2<0.001 且窗口大小为 10,000 kb），通过计算 F 统计量评估工具变量强度（排除 F 值低于 10 的变量） 。统计分析上，主要运用逆方差加权（Inverse variance weighted，IVW）法估计比值比（Odds ratio，OR）和 95% 置信区间（Confidence interval，CI），同时采用多种方法评估潜在的异质性和水平多效性，并通过随机效应荟萃分析整合数据。
研究结果主要体现在以下几个方面：
- 选择遗传变异和 F 统计量：经过去除混杂因素和 Steiger 检验，研究人员分别为女性、男性和 FinnGen 选择了 67 个、76 个和 133 个 RCC 单核苷酸多态性（Single nucleotide polymorphisms，SNPs）作为工具变量，这些 SNP 的 F 值均大于 10，降低了弱工具变量偏差的风险。
- 异质性和多效性分析：各项分析均未发现异质性或定向多效性的迹象（p>0.05），MR-PRESSO 也未检测到异常值，这表明数据集具有较好的稳健性。
- LTL 与 RCC 风险的关系：在男性中，IARC 数据显示 LTL 与 RCC 存在显著因果关系（IVW OR=1.69；95% CI 1.21 - 2.37；P=0.002） ；女性中虽 IVW 方法未得出统计学显著结果（OR =1.61；95% CI 0.96 - 2.70；P=0.072），但效应方向一致。FinnGen 数据进一步证实了二者的关联（IVW OR=2.35；95% CI 1.83 - 3.01；P=2.07×10-11）。荟萃分析表明，遗传预测的 LTL 每增加 1 个标准差，RCC 风险平均升高 96%（OR=1.96；95% CI 1.52 - 2.52；P=1.79×10-7） 。MR Steiger 检验验证了 LTL 对 RCC 的因果关系（p<0.001），敏感性分析也显示结果稳定。
研究结论和讨论部分指出，该研究利用欧洲人群的大规模 GWAS 数据，结合 MR 和荟萃分析，明确了遗传预测的较长 LTL 与患肾癌的总体风险增加之间存在密切关联。这一结果与以往多数研究认为的较短端粒与肾癌风险增加相关有所不同。从性别差异来看，男性肾癌患者的端粒紊乱似乎更为明显，这可能与雄激素上调端粒酶逆转录酶（TERT）表达、增强端粒酶活性有关，而雌激素的抗氧化应激和 DNA 损伤修复作用可能部分抵消了长端粒带来的基因组不稳定性，这或许可以解释为何男性肾癌发病率明显高于女性（2:1） 。不过，目前对于这种性别差异背后的具体分子机制仍知之甚少。
这项研究具有重要意义。一方面，它是首次利用 GWAS 数据大规模探究 LTL 与 RCC 因果关系的研究，有效减少了混杂因素和反向因果带来的偏差；另一方面，仅针对欧洲血统人群的研究，降低了人群分层的潜在影响，敏感性分析和多种模型估计也证实了研究结果的可靠性。然而，该研究也存在一定局限性，比如虽然发现了 LTL 与 RCC 风险之间的因果关系，但二者关联的生物学机制尚未完全阐明，需要进一步的实验研究来验证推测的分子通路。总的来说，该研究为未来评估端粒作为 RCC 新型风险生物标志物和治疗靶点的潜在效用奠定了基础，后续结合实验方法和遗传证据的研究将有助于更深入地理解这一关联的生物学机制，并推动其向临床应用转化。
