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为探究多发性骨髓瘤（MM）对硼替佐米（BTZ）耐药机制，研究人员发现 PFN1 经自噬下调 CD138 表达致耐药，为治疗提供新策略。
多发性骨髓瘤（Multiple Myeloma，MM）是一种源自浆细胞的恶性血液疾病，就像隐藏在血液中的 “恶魔”，悄无声息地危害着人们的健康。近年来，其发病率呈逐年上升趋势，2020 年全球新发病例高达 187774 例。虽然异基因干细胞移植和蛋白酶体抑制剂等新药的出现，让 MM 的死亡率趋于稳定，但硼替佐米（Bortezomib，BTZ）耐药问题却成了治疗路上的 “拦路虎”。BTZ 作为第一代蛋白酶体抑制剂，在 MM 治疗中广泛应用，可不少患者在使用一段时间后，病情就会复发，原因就在于癌细胞产生了耐药性。
此前研究发现，Profilin 1（PFN1）能通过自噬诱导 MM 对 BTZ 耐药，可具体原因并不清楚。CD138 作为一种跨膜蛋白聚糖，是浆细胞和 MM 细胞的标志性分子，它与 MM 的耐药复发也有着千丝万缕的联系。为了揭开 MM 耐药的神秘面纱，找到新的治疗方向，湖南省人民医院（湖南师范大学附属第一医院）等机构的研究人员开展了深入研究，相关成果发表在《Discover Oncology》上。
研究人员为了深入探究 MM 对 BTZ 耐药的机制，采用了多种关键技术方法。他们收集了来自美国犹他大学亨茨曼癌症研究所 19 例原发性 MM 患者的 59 个样本，以及湖南省人民医院 18 例 MM 患者的骨髓样本 。利用免疫组化（Immunohistochemistry，IHC）检测患者骨髓中 CD138 和 PFN1 的表达；构建了 PFN1 过表达（PFN1-OE）和敲低（PFN1-KD）的 MM 细胞系；运用 western blot 分析、免疫荧光测定等技术检测相关蛋白表达；通过软琼脂克隆形成实验、凋亡实验等评估细胞的克隆形成能力和凋亡情况。
研究结果显示：
- CD138 与 PFN1 表达相关：免疫组化检测发现，新诊断 MM（NDMM）和复发 / 难治性 MM（R/R MM）患者骨髓中，CD138 和 PFN1 的表达呈负相关。R/R MM 患者中 CD138 表达降低，PFN1 表达升高。免疫荧光测定也证实了 MM 细胞中这两种蛋白表达的负相关关系。GEO 数据库分析和患者生存分析进一步表明，PFN1 和 CD138 的表达与患者预后相关，高 PFN1 表达和低 CD138 表达预示着患者预后较差。
- PFN1 调节 CD138 表达：构建 PFN1-OE 和 PFN1-KD 细胞系后，研究人员发现 PFN1-OE 细胞中 CD138 表达下调，PFN1-KD 细胞中 CD138 表达上调，这表明 PFN1 对 CD138 的表达具有调节作用。
- 细胞自噬调节 CD138 表达：用 BTZ 抑制 8226 细胞的蛋白酶体功能后，CD138 的泛素化增加，但表达并未显著上升，说明其降解可能另有途径。使用氯喹（Chloroquine，CQ）抑制自噬，CD138 表达上调；饥饿诱导自噬则使 CD138 表达下调。免疫荧光检测也显示，CQ 处理的 MM 细胞中膜 CD138 表达上调，饥饿处理的 MM 细胞中膜 CD138 表达下调，这表明细胞自噬通路参与了膜 CD138 表达的调节。
- PFN1 通过自噬调节 CD138 表达：检测 PFN1-OE 和 PFN1-KD 细胞中泛素化 CD138 发现，PFN1-OE 细胞中 CD138 的泛素化略有下降，PFN1-KD 细胞中无明显变化。CQ 抑制 PFN1-OE 细胞自噬后，CD138 表达上调；PFN1-KD 细胞饥饿 24 小时后，CD138 表达显著增加。免疫荧光实验也得到了类似结果，证实 PFN1 可能通过自噬调节 CD138 表达。
- PFN1 通过调节 CD138 表达介导 BTZ 耐药：之前研究发现 PFN1-OE MM 细胞对 BTZ 耐药，此次研究发现 CQ 处理 PFN1-OE MM 细胞后，其对 BTZ 的敏感性增加，CD138 过表达也能逆转 PFN1-OE MM 细胞对 BTZ 的耐药性，而敲低 CD138 会使 8226 细胞对 BTZ 产生耐药性。这表明 PFN1 可能通过调节 CD138 表达介导 MM 细胞对 BTZ 的耐药。
研究结论和讨论部分指出，PFN1 在调节肌动蛋白组装、维持细胞生存等方面发挥着重要作用，同时参与肿瘤的转移、凋亡和耐药过程。CD138 在多种肿瘤中表达失调，在 MM 中，复发和难治性 MM 细胞表面 CD138 表达降低，与耐药密切相关。自噬在肿瘤细胞耐药中的机制尚不明确，但本研究揭示了 PFN1 通过自噬下调 CD138 表达，CD138?细胞具有 “干细胞样” 特性，与 MM 耐药相关。BTZ 是 MM 治疗的关键药物，恢复 CD138 表达可能是克服 PFN1 诱导耐药的有效策略。研究人员通过抑制自噬通量或过表达 CD138，成功逆转了 PFN1-OE MM 细胞对 BTZ 的耐药性，证实了这一策略的可行性。
综上所述，该研究揭示了 PFN1、自噬和 CD138 之间的关系及其在 MM 对 BTZ 耐药中的作用机制，为克服 MM 的耐药问题提供了新的治疗靶点和策略，有望为 MM 患者带来新的希望，推动 MM 治疗领域的进一步发展。
