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为解决胃癌预后评估及治疗难题，研究人员开展线粒体自噬相关 lncRNAs 研究，构建风险模型，助力个性化治疗。
在癌症的世界里，胃癌是一个不容忽视的 “大反派”，尤其是胃腺癌（Gastric adenocarcinoma，GA），它占据了胃癌病例的约 95% 。尽管医学在不断进步，手术和化疗联合的治疗方式已经成为常规手段，但胃癌患者的预后情况依旧不容乐观。这主要是因为癌细胞总是 “诡计多端”，耐药性、转移和复发问题层出不穷，而且胃癌的高度异质性也让治疗变得更加困难。每个患者体内的癌细胞就像一群各不相同的 “小怪兽”，它们激活的信号通路不同，免疫特征也有差异，对疾病的易感性更是千差万别。这就迫切需要更精准的预后工具和个性化的治疗策略。
与此同时，科学家们发现了两个 “神秘武器”—— 线粒体自噬（Mitophagy）和长链非编码 RNA（Long noncoding RNAs，lncRNAs）。线粒体自噬就像是细胞内的 “垃圾清理工”，专门清理受损或功能异常的线粒体，但它在癌症治疗耐药中的作用还不明确。而 lncRNAs 虽然不会编码蛋白质，却在基因表达调控中发挥着关键作用，在癌症的发生和发展过程中，它们既可能是 “帮凶”（促进肿瘤生长），也可能是 “卫士”（抑制肿瘤生长） 。基于此，南京医科大学第四附属医院和泰兴市人民医院的研究人员开展了一项研究，试图构建一个基于线粒体自噬相关 lncRNAs 的 GA 预后模型，为 GA 患者的个性化治疗提供参考。该研究成果发表在《Discover Oncology》上。
为了开展这项研究，研究人员从癌症基因组图谱（The Cancer Genome Atlas，TCGA）数据库获取了 375 例 GA 样本和 21 例正常样本的基因表达数据及临床信息，从 Pathway Unification 数据库下载了线粒体自噬相关基因。随后，他们运用 Pearson 相关性分析筛选出与线粒体自噬相关基因显著相关的 lncRNAs，通过差异表达分析找出在 GA 与正常组织中表达有差异的 lncRNAs。接着，利用单变量 Cox 回归分析和多种机器学习算法，构建并验证了由 8 个 lncRNAs 组成的预后模型。此外，还进行了基因本体（Gene Ontology，GO）富集分析、京都基因与基因组百科全书（Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes，KEGG）通路分析、基因集富集分析（Gene Set Enrichment Analysis，GSEA）等，以探究不同风险组的生物学特征差异。
研究结果如下：
- 相关性和差异表达分析：研究人员经过一系列分析，找到了 7466 个与线粒体自噬相关基因显著相关的 lncRNAs，以及 5097 个在 GA 与正常组织中差异表达的 lncRNAs。这些分析为后续研究这些 lncRNAs 作为 GA 预后标志物的潜力提供了重要线索。
- MKLs 评分是独立预后因素：通过单变量 Cox 回归分析，研究人员确定了 8 个线粒体自噬关键 lncRNAs（Mitophagy key lncRNAs，MKLs），分别是 HAGLR、LINC01210、LINC01094、LINC00592、LINC00705、LEF1-AS1、C3orf36 和 AC005498.3。生存分析显示，高风险和低风险患者组的生存时间有显著差异。进一步分析发现，年龄、分期和风险评分都是 GA 患者生存的独立预后因素。
- MKLs 预后模型的构建和评估：由 8 个 lncRNAs 组成的预后模型表现出色，其一致性指数（C-index）显著高于临床病理特征。在 TCGA 队列中，预测 1 年、3 年和 5 年生存时间的受试者工作特征曲线下面积（Area Under Curve，AUC）分别为 0.685、0.736 和 0.832 。在 GSE62254 数据集验证中，预测 2 年和 6 年生存的 AUC 分别为 0.623 和 0.603。构建的列线图预测结果与实际生存结果相符。
- 高风险患者的 B 细胞和免疫相关通路显著异常：差异表达分析发现高风险和低风险组基因表达存在显著差异。GO 富集分析和 KEGG 通路分析表明，差异表达基因在多种生物过程、细胞成分、分子功能以及 B 细胞受体信号通路、造血细胞谱系、钙信号通路等显著富集。GSEA 分析显示，高风险组在细胞黏附分子、趋化因子信号通路和补体级联反应等通路显著富集；低风险组则在细胞周期和免疫反应相关通路富集。
- 高低风险 GA 患者的体细胞突变情况：对高风险和低风险 GA 患者组的体细胞突变进行分析，发现两组突变情况相似。高风险组 194 例患者中有 178 例（91.75%）发生突变，常见突变基因有 TTN（51%）、TP53（41%）和 MUC16（28%）等；低风险组 167 例患者中有 151 例（90.42%）发生突变，关键突变基因与高风险组一致，如 TTN（49%）、TP53（44%）和 MUC16（32%）等。
- 高 MKLs 评分与低 TMB 和良好的免疫浸润相关：肿瘤突变负担（Tumor mutation burden，TMB）与风险评分呈负相关，高风险组 TMB 显著低于低风险组。高 TMB 患者的生存结果显著优于低 TMB 患者。此外，高风险组的 ESTIMATE 评分、免疫评分和基质评分均显著升高，表明肿瘤微环境可能是两组预后差异的原因之一。
- 免疫微环境和药物敏感性：免疫细胞浸润分析发现，T 细胞 CD4+记忆细胞、T 细胞 CD4+Th1 细胞和癌相关成纤维细胞的浸润与风险呈正相关，而巨噬细胞 M1 的浸润与风险呈负相关。免疫检查点相关基因表达分析显示，高风险组的 CD44、TNFSF18 等免疫检查点分子表达显著高于低风险组。TCGA 亚型分析表明，低风险患者多属于 C2 亚型（免疫活跃），高风险患者在 C1（免疫耗竭）和 C2 亚型分布更均匀。TIDE 评分显示，高风险组免疫逃逸潜力更高。药物敏感性分析表明，低风险患者对免疫检查点抑制剂（ICIs）、奥沙利铂、伊立替康、阿法替尼和达拉非尼更敏感；高风险患者对 IGF1R3801、JQI、WZ4003 和 NU7441 更敏感。
研究结论和讨论部分指出，该研究构建的线粒体自噬相关 lncRNA 预后模型在生存预测、免疫微环境分析和药物敏感性预测方面表现良好。与传统预后因素（如 TNM 分期）相比，该模型结合了分子和免疫相关特征，能更精准地对患者进行风险分层。此外，研究还揭示了不同风险组的免疫微环境差异，为探索针对性免疫治疗提供了依据。同时，风险评分可用于筛选适合不同治疗方案的患者，指导个性化治疗。不过，该研究也存在一定局限性，如缺乏外部独立队列验证，且未考虑表观遗传修饰和蛋白质水平的影响。但总体而言，这项研究为 GA 的个性化治疗提供了新的思路和依据，为后续研究线粒体自噬在癌症中的机制奠定了基础。
