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本文全面总结肝细胞癌（HCC）中组织和循环 miRNA 生物标志物的独立预后意义，为临床提供参考。
肝细胞癌现状与微 RNA 研究背景
肝细胞癌（Hepatocellular Carcinoma，HCC）是原发性肝癌中最常见的亚型，在全球范围内，其占所有肝脏恶性肿瘤病例的近 90%。尽管目前针对 HCC 患者有多种治疗手段，包括手术、局部区域治疗和系统治疗等，但这些治疗带来的总体生存获益仍不尽人意，HCC 依旧是全球第三大致命性癌症，每年导致超过 80 万新增死亡病例 。因此，寻找 HCC 的独立预后生物标志物对早期诊断和及时干预、提高患者生存率至关重要。
微 RNA（microRNAs，miRNAs）是一类研究广泛的小非编码 RNA，它能在转录后水平调控基因表达。miRNAs 通过 RNA 诱导沉默复合体，与靶信使 RNA（messenger RNA，mRNA）3’非翻译区的互补序列结合，从而导致 mRNA 降解或翻译抑制 。已有研究表明，miRNAs 在包括 HCC 在内的多种癌症的发生和发展过程中发挥着关键作用，它能通过调节多种癌基因和抑癌基因的表达来影响肿瘤进程 。在 HCC 发生的不同阶段，如慢性肝炎、纤维化 / 肝硬化以及 HCC 形成过程中，许多 miRNAs 的表达都会出现失调。而且，miRNAs 还能调控肿瘤细胞的多种恶性行为，像增殖、非锚定依赖性生长、凋亡、迁移、侵袭、上皮 - 间质转化和转移等 。此外，miRNAs 具备诸多优势，使其成为极具潜力的癌症生物标志物。例如，它在临床标本中稳定性高，样本制备时提取快速且成本效益高，在不同组织类型中特异性强，对疾病进展的敏感性也高。与蛋白质检测相比，核酸检测相对廉价且省时。肿瘤组织和血液循环中（以可溶性游离或外泌体包裹形式存在）许多 miRNAs 的基线（治疗前）表达水平变化，已被视为预测 HCC 患者预后的有用独立生物标志物。
组织 miRNA 生物标志物在 HCC 中的独立预后意义
众多研究已证实，HCC 患者肿瘤组织中许多 miRNAs 基线表达水平的改变具有独立的预后价值。蔡等人的研究发现，肿瘤组织中 miR-9 高表达独立预示着更差的总生存期（Overall Survival，OS）；陈等人的研究显示，miR-17-5p 在肿瘤组织中的高表达与较差的 OS 和无病生存期（Disease-Free Survival，DFS）独立相关；王等人确定，miR-18a 在肿瘤组织中的高表达是与较差 OS 相关的独立因素 。类似地，还有多项研究分别对不同 miRNAs 进行探究。例如，miR-21 高表达、miR-23b-3p 高表达、miR-25 高表达等均与较差的 OS 相关；而 miR-26a-5p 低表达、miR-27b 低表达等则预示着更差的 OS。这些研究结果表明，肿瘤组织中基线表达水平改变的 miRNAs 有望成为独立预测 HCC 预后的生物标志物。
循环 miRNA 生物标志物在 HCC 中的独立预后意义
除了组织中的 miRNAs，血液循环中许多 miRNAs 基线表达水平的改变同样具有独立的预后价值。科伯勒等人的研究表明，血清中 miR-1 低表达与较差的 OS 独立相关；布恩卡埃等人发现，血浆外泌体中 miR-19-3p 高表达独立预测较差的 OS；李等人的研究揭示，血清外泌体中 miR-21 高表达与较差的 OS 独立相关 。此外，还有多项研究涉及不同的循环 miRNAs。比如，miR-24-3p 在血清中的高表达与较差的 OS 和 DFS 相关；miR-26a-5p、miR-29a 在血浆中的低表达与较差的 DFS 相关等。综合这些研究可以看出，血液循环中基线表达水平改变的 miRNAs 有很大潜力成为 HCC 患者独立的预后生物标志物。
结论与展望
本文通过对大量文献的综合分析，充分证明了多种组织和循环 miRNA 生物标志物在 HCC 中具有独立的预后意义。利用这些 miRNA 生物标志物筛选预后较差的 HCC 患者，对于实现早期诊断和及时治疗、改善患者生存状况具有重要意义。而且，由于 miRNAs 还具有作为 HCC 治疗靶点的潜力，这些生物标志物有助于识别适合接受 miRNA 靶向治疗的患者。然而，目前该领域仍面临一些挑战。不同研究中分析的 HCC 患者队列可能接受了不同的治疗方式，因此选择对个体患者预后预测性能最佳的 miRNA 生物标志物至关重要。此外，当前 miRNAs 作为生物标志物的准确性和可重复性存在问题，多项相似研究关于同一候选 miRNA 生物标志物的结果一致性有限。这就需要开发标准化的 miRNA 分析方法和技术协议，涵盖标本采集、运输、存储，miRNA 提取、转化、检测，以及数据采集、分析和解释等各个环节，以提高 miRNA 生物标志物的可靠性并推动其临床应用。另外，许多候选 miRNAs 在多种癌症类型中均存在表达失调的情况，难以确定针对特定癌症类型的特异性 miRNA 生物标志物。而且，miRNAs 的表达水平会随肿瘤微环境的刺激以及患者生理状况的变化而波动。未来需要借助人工智能和生物信息学软件，开发针对患者特定特征的动态 miRNA 组合。总之，尽管 miRNA 生物标志物在 HCC 研究中取得了一定进展，但仍需进一步深入研究，以克服现有问题，更好地服务于临床实践。
