前额叶皮层星形胶质细胞多效蛋白缺陷与男性小鼠应激诱导抑郁样反应的关联及潜在治疗靶点

为探究前额叶皮层（PFC）中星形胶质细胞在重度抑郁症（MDD）发病机制中的作用，研究人员开展了关于 PFC 中星形胶质细胞多效蛋白（PTN）与 MDD 关系的研究。结果发现 PTN-PTPRZ1-AKT 通路或为 MDD 潜在治疗靶点，这为 MDD 治疗提供了新方向。

　　在现代社会，心理健康问题日益受到关注，重度抑郁症（Major Depressive Disorder，MDD）作为一种常见的精神障碍，严重影响着人们的生活质量，甚至导致自杀等悲剧，给全球疾病负担带来沉重压力。MDD 的发病机制十分复杂，涉及遗传、环境、心理和生物等多种因素。尽管众多研究表明前额叶皮层（Prefrontal Cortex，PFC）在 MDD 的病理过程中起着关键作用，但 PFC 中星形胶质细胞影响 MDD 的具体分子机制却一直未被完全阐明。此外，星形胶质细胞分泌的多效蛋白（Pleiotrophin，PTN）是否参与 MDD 的发病过程，以及其作用机制如何，也有待进一步探究。为了解开这些谜团，中山大学肿瘤防治中心等机构的研究人员展开了深入研究，相关成果发表在《Nature Communications》上。

研究人员主要运用了单细胞核 RNA 测序（snRNA-seq）、细胞间通讯分析（CellChat 和 NicheNet）以及小鼠模型实验等技术方法。snRNA-seq 数据来源于 17 名男性 MDD 患者和 17 名匹配的精神健康男性个体的 PFC 样本；CellChat 和 NicheNet 用于分析细胞间的通讯和信号通路；通过构建慢性束缚应激（CRS）和慢性社会挫败应激（CSDS）小鼠模型，模拟人类抑郁状态进行体内实验研究。

在研究结果部分：

• 人类前额叶皮层的单细胞转录组图谱：研究人员重新分析了 MDD 患者和健康对照者的 snRNA-seq 数据，共保留了 71,565 个核转录组用于后续分析。通过聚类分析，将细胞核分为 7 种主要细胞类型，并进一步对神经元群体进行细化分类。结果发现，MDD 组中星形胶质细胞、内皮细胞、少突胶质前体细胞和少突胶质细胞的比例显著下降，其中星形胶质细胞的减少最为明显，且该结果在所有 MDD 样本中一致，同时，星形胶质细胞被确定为遗传变异影响 MDD 的关键细胞类型。
• 星形胶质细胞与兴奋性神经元的相互作用：利用 CellChat 分析发现，在 MDD 和对照组中，星形胶质细胞主要与兴奋性神经元、抑制性神经元、少突胶质前体细胞和少突胶质细胞相互作用，且在 MDD 组中，星形胶质细胞与兴奋性神经元之间的通讯变化最大。进一步研究表明，PTN 信号通路在星形胶质细胞与兴奋性神经元的通讯中活性降低，其相关配体 - 受体对的表达也显著下降，这表明 PTN 信号通路的改变可能与 MDD 的发病机制有关。
• 小鼠抑郁模型的研究：在 CRS 和 CSDS 诱导的小鼠抑郁模型中，研究人员发现小鼠背内侧前额叶皮层（dmPFC）中星形胶质细胞的标记物 S100β、SOX9 和 GFAP 表达降低，PTN 的 mRNA 和蛋白表达也显著减少，且 PTN 在星形胶质细胞中表达。同时，抑郁小鼠的神经元兴奋性降低，突触传递受损，表现为微小兴奋性突触后电流（mEPSC）的幅度和频率下降、动作电位发放频率降低、树突棘密度减少以及突触后致密蛋白 95（PSD95）表达减少。
• PTN 对抑郁相关行为的影响：通过在小鼠 dmPFC 中敲低 PTN，发现小鼠出现更严重的抑郁相关行为，神经元兴奋性和突触功能进一步受损；而外源性补充 PTN 或上调星形胶质细胞中的 PTN 表达，则能有效改善抑郁相关行为，增强神经元兴奋性和突触功能。
• PTN 与 PTPRZ₁的相互作用及机制：研究发现，兴奋性神经元中的 PTPRZ₁在抑郁过程中表达降低，敲低 PTPRZ₁会诱导小鼠出现抑郁相关行为和突触功能障碍。进一步实验表明，星形胶质细胞中的 PTN 通过与兴奋性神经元中的 PTPRZ₁相互作用发挥抗抑郁作用，且这种作用是通过激活 AKT 信号通路实现的。给予 AKT 激活剂 SC79 能改善抑郁相关行为，增强神经元兴奋性和突触功能；而给予 AKT 抑制剂 MK2206 则会产生相反的效果。

综上所述，该研究揭示了在男性小鼠抑郁模型中，dmPFC 中的星形胶质细胞 PTN 是抑郁相关行为的关键调节因子。它与 CaMKIIα⁺兴奋性神经元中的 PTPRZ₁相互作用，调节神经元兴奋性和突触传递，进而激活 AKT 信号通路发挥抗抑郁作用。这一发现为 MDD 的治疗提供了新的潜在靶点，即 PTN-PTPRZ₁-AKT 轴，为开发更有效的抗抑郁治疗策略奠定了理论基础。不过，该研究也存在一定的局限性，如仅针对男性 MDD 患者和小鼠进行研究，缺乏星形胶质细胞 PTN 与神经元 PTPRZ₁相互作用的直接证据，干预措施缺乏细胞类型特异性等，未来还需要更多的研究来进一步完善和验证这些发现。