被称为细胞外囊泡的小信使利用蛋白质信号在细胞间传递分子

身体中的大多数细胞都会发出一种叫做细胞外囊泡的小信使，这种小信使携带蛋白质、脂质和其他生物活性分子到其他细胞中，在细胞间通讯中起着重要作用。但健康细胞并不是唯一依赖于细胞外囊泡的细胞。癌细胞也是如此。从肿瘤细胞脱落的小细胞外囊泡有助于癌症如何扩散到健康组织。

　　

大多数人体细胞会释放出称为细胞外囊泡的小型信使，这些囊泡携带蛋白质、脂质和其他生物活性分子传递给其他细胞，在细胞间通信中发挥重要作用。但健康的细胞并非唯一依赖细胞外囊泡的细胞，癌细胞也是如此。肿瘤细胞脱落的小型细胞外囊泡有助于癌症扩散到健康组织。

这些小型信使可能是开发新型抗癌药物和疗法的关键，但此前尚不清楚受体细胞是如何吸收细胞外囊泡及其携带的物质的。最近的研究使用最先进的成像技术观察了肿瘤来源的小型细胞外囊泡被目标细胞吸收的过程。该研究结果于2025年3月12日发表在《自然·通讯》上。

“近年来，细胞外囊泡作为细胞间信号传导的载体受到了关注。然而，它们被目标细胞内化（吸收）的机制尚未被充分理解。我们希望阐明细胞外囊泡被目标细胞内化的途径和机制。”岐阜大学糖核研究所在岐阜的教授、东京日本国立癌症研究中心研究所先进生物成像部门主任Kenichi G. N. Suzuki说。

研究人员专注于来自两种不同肿瘤细胞系的小型细胞外囊泡。利用单颗粒成像技术，这种具有单分子检测灵敏度的高科技成像技术，他们能够将小型细胞外囊泡分为不同的亚型。随后，他们追踪了细胞外囊泡的内化途径，即囊泡是如何被受体细胞吸收的。

大多数小型细胞外囊泡是通过一种称为内吞作用的过程被目标细胞吸收的。此前，研究人员怀疑主要机制是融合。在内吞作用过程中，目标细胞的膜会完全包围细胞外囊泡，形成一个围绕囊泡的“气泡”，从而使囊泡能够通过膜被吸收，将货物送入目标细胞。研究人员没有观察到融合的情况，即细胞膜和细胞外囊泡膜融合在一起，使囊泡能够进入目标细胞。

通常，内吞作用是由一种称为网格蛋白的蛋白质介导的，但在小型细胞外囊泡被目标细胞吸收的过程中，网格蛋白并未参与。相反，是细胞外囊泡膜表面的一对蛋白质——半乳糖凝集素-3和LAMP-2C发挥了作用。

“我们的研究发现，来自几种癌细胞的细胞外囊泡被分为不同的亚型。”Suzuki说，“所有细胞外囊泡亚型主要通过半乳糖凝集素-3介导的网格蛋白非依赖性内吞作用被吸收，这一过程是由细胞外囊泡与目标细胞结合诱导的细胞内钙浓度增加所促进的。”这种细胞分泌一种蛋白质以帮助其被另一细胞系的受体细胞吸收的过程称为旁分泌结合或旁分泌黏附信号传导。这与自分泌结合形成对比，自分泌结合是指细胞分泌一种蛋白质，以便其能够与同一种细胞系的细胞结合。

通过更好地了解小型细胞外囊泡被目标细胞吸收的过程，研究人员希望利用这些囊泡来改造受体细胞，并开发新型抗癌药物。“尽管细胞外囊泡已被用作生物标志物，但尝试将其作为治疗药物的研究才刚刚开始。由于我们阐明了细胞外囊泡被目标细胞吸收的机制，我们希望为细胞外囊泡作为治疗药物的研究做出贡献。”Suzuki说。

其他贡献者包括岐阜大学的Koichiro M. Hirosawa、Eriko Yamaguchi、Naoko Komura、Hiromune Ando和Yasunari Yokota；东北大学的Yusuke Sato；国立癌症研究中心研究所的Rinshi S. Kasai；以及东京大学的Ayuko Hoshino。

该研究得到了日本科学技术振兴机构（CREST、PRESTO和FOREST项目）、日本学术振兴会（JSPS）、日本文部科学省、国立癌症研究中心研究与发展基金、日本医学研究与发展机构、武田科学基金会和上原纪念基金会的支持。