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双氟尼酸治疗 ATTR-CA 有生存获益，但存在不良反应，可作为替代疗法。
转甲状腺素蛋白心脏淀粉样变（ATTR-CA）现状与研究背景
在生命科学和健康医学领域，ATTR-CA 是一个备受关注的病症。它是由于错误折叠的蛋白质以淀粉样纤维的形式沉积在心肌中而引发的，是一种渐进性的疾病，在舒张性心力衰竭病因中占比不容小觑，却常被低估。ATTR 在射血分数保留的心力衰竭（这几乎占心力衰竭病例的一半）中约占 13%。一旦心脏出现淀粉样变并伴有心力衰竭，患者死亡和再次入院的风险会分别增加两倍和三倍。
ATTR-CA 主要分为两种类型，一种是野生型（ATTRwt），由年龄相关的功能衰退引起；另一种是遗传性（ATTRv），源于基因突变。目前，TAFAMIDIS 作为首个获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准的转甲状腺素蛋白（TTR）稳定剂，虽能降低 ATTR-CA 导致的住院率，且副作用较小，但价格高昂，这一因素严重限制了其在临床实践中的广泛应用。
双氟尼酸作为一种非甾体抗炎药（NSAID），同时也具有 TTR 稳定作用，能抑制四聚体 TTR 解离成不稳定的淀粉样单体，进而抑制淀粉样蛋白生成。而且，它价格相对亲民，因此被视为治疗 ATTR-CA 的潜在替代药物。不过，长期使用 NSAID 类药物存在诸多风险，如胃肠道损伤、肾功能障碍、液体潴留等，还可能增加心力衰竭患者的发病率和死亡率，所以在给 ATTR-CA 患者长期用药时需要谨慎权衡。
研究方法
为全面评估双氟尼酸治疗 ATTR-CA 的疗效和安全性，研究人员进行了一项系统综述和荟萃分析。
在搜索策略上，他们全面检索了 PubMed、Scopus、Embase 这三个数据库，时间截止到 2024 年 6 月，检索词围绕 “转甲状腺素蛋白心脏淀粉样变” 和 “双氟尼酸” 相关术语展开。
研究选择过程严格遵循预先设定的纳入和排除标准，由两名评审员独立筛选，若有分歧则与第三名作者共同讨论决定。纳入的研究包括观察性研究和随机对照试验，研究对象为接受双氟尼酸治疗的 ATTR-CA 患者，诊断依据为心内膜心肌活检或共识标准，涵盖 ATTRwt 和 hATTR 两种类型。排除的研究有综述文章、病例报告 / 系列、动物研究，以及干预措施仅描述为 TTR 稳定剂但未明确是 TAFAMIDIS 还是双氟尼酸单一疗法的研究。
对于纳入研究的偏倚风险评估，采用修订的 Cochrane 干预非随机研究偏倚风险工具（ROBINS-I），由三名评审员独立评估，综合考虑混杂因素、暴露测量、干预分类、参与者选择、预期干预偏差和缺失数据等多方面潜在偏倚来源，有分歧时通过共识解决。
数据提取工作由两名独立评审员完成，另外两名评审员负责检查数据的一致性，所有作者共同讨论解决不一致的数据。提取的数据涵盖研究的各个方面，包括作者、研究名称 / 中心、研究时间、设计、样本量、干预措施及剂量、伴随治疗、研究人群、ATTR-CA 类型、基因变异、基线 IVSD 和 ATTR 水平、抗凝药物使用情况及研究结果等。
在结局指标方面，评估内容丰富。为衡量干预效果，考察了利钠肽、肌钙蛋白、TTR、左心室射血分数（LVEF）、室间隔直径（IVSD）、后壁直径（PWD）和整体纵向应变（GLS）等在基线和随访期间的参数变化；同时对比干预组和对照组的死亡率这一二元结局。在安全性评估上，关注肌酐、估计肾小球滤过率（eGFR）、血红蛋白和血小板计数从基线到随访的变化，以及停药率和停药原因（如肾损伤、胃肠道损伤、出血或液体潴留）。
统计分析借助 ReviewManager 5.4 和 R studio 软件进行。从基线到随访的参数变化以均数差表示，并采用逆方差随机效应模型进行汇总，选择该模型是为了应对不同研究结果的异质性。缺失数据依据 Cochrane 手册指南计算。干预组和对照组的二元结局采用逆方差随机效应模型汇总以生成合并风险比，比例数据在对数转换后用逆方差随机效应模型汇总。设定 95% 置信区间和 p 值 < 0.05 为具有统计学意义的界限，通过 I2评估异质性（I2<40% 为异质性不显著，30 - 60% 为中度异质性，50 - 90% 为实质性异质性，75 - 100% 为相当大的异质性），利用漏斗图评估发表偏倚。
研究结果
经过一系列严谨的筛选流程，从最初检索到的 1065 篇文章中，最终确定 12 项研究纳入本次系统综述和荟萃分析。这些研究时间跨度从 2001 年到 2023 年，其中 11 项（92%）为回顾性队列研究，1 项（8%）为开放标签临床试验研究。研究共涉及 895 名 ATTR-CA 患者，其中 452 名在研究期间接受了双氟尼酸治疗，所有研究均采用每天两次、每次 250mg 的给药方案。研究对象以男性为主，平均年龄 73.2 岁，多数患者纽约心脏协会（NYHA）心功能分级为 I - II 级，左心室射血分数（LVEF）正常（>50%），随访时间从 6 个月到超过 42 个月不等。评估的疗效结局参数有 9 个，安全结局参数有 8 个。
偏倚风险评估结果显示，3 项研究（25%）存在中度偏倚风险，9 项研究（75%）偏倚风险较低。具体来说，8 项研究（66.67%）存在中度混杂偏倚，5 项研究（41.67%）干预分类偏倚为中度，3 项研究（25%）参与者选择偏倚为中度，1 项研究（8.33%）存在中度的预期干预偏差偏倚，1 项研究（8.33%）缺失数据偏倚为中度，其余研究（91.67%）缺失数据偏倚较低，2 项研究（16.67%）结局测量偏倚为中度。
在双氟尼酸治疗的疗效方面，与基线相比，治疗后肌钙蛋白 I、脑钠肽（BNP）水平、PWD、E 波、IVSD 等指标无显著变化；LVEF 和 GLS 水平也无显著增加；但 TTR 水平有显著升高，均数差为 9.34mg/dL（置信区间 1.54 - 17.14；I20%；p = 0.02）。与对照组相比，双氟尼酸治疗组肌钙蛋白水平显著降低，但 BNP、IVSD、E 波、PWD、LVEF 和 GLS 等指标变化不显著。最重要的是，双氟尼酸治疗组死亡率显著降低，风险比为 0.23（置信区间 0.13 - 0.42；I234%；p<0.00001），亚组分析显示，随访 12 个月内的研究以及仅包含多变量分析的研究中，死亡率降低仍具有统计学意义。
安全性方面，与基线相比，双氟尼酸治疗后 eGFR、血红蛋白和血小板计数显著降低，肌酐水平虽有升高但无统计学意义。单臂荟萃分析显示，双氟尼酸的停药率为 24%（置信区间 15 - 36%；I272%；p<0.01），导致停药的主要原因包括肾损伤（21%）、胃肠道损伤（13%）、出血（6%）和液体潴留（6%）。
研究讨论
综合本次荟萃分析结果，双氟尼酸治疗 ATTR-CA 时，除 NT-pro BNP 外，对其他心脏生物标志物和超声心动图参数（如 E 波、PWD、IVSD 和 LVEF）无显著影响，但能显著提高治疗后的 TTR 水平。与对照组相比，双氟尼酸可显著降低肌钙蛋白水平和死亡率。
ATTR-CA 目前难以治愈，预后较差，其最终会导致心脏舒张和收缩功能障碍。原位肝移植虽能从根源上阻止淀粉样蛋白形成，但受肝供体短缺限制无法广泛开展。TAFAMIDIS 虽能稳定 TTR，但价格高昂。双氟尼酸作为替代药物，虽在改善心脏参数方面效果不显著，但也未显示出疾病进展的迹象，且 TTR 水平升高表明其可能有效稳定 TTR，保护器官免受淀粉样蛋白沉积的影响，对疾病预后有积极意义。
不过，双氟尼酸治疗也存在局限性。长期使用 NSAIDs 类药物的风险在双氟尼酸治疗中也有所体现，如 eGFR、血红蛋白和血小板计数下降，停药率较高，主要因肾损伤和胃肠道损伤等。尽管如此，考虑到 ATTR-CA 患者预后差、治疗选择有限，且双氟尼酸有潜在的生存获益，在权衡利弊后，它仍可作为治疗 ATTR-CA 的一种选择。但使用时需密切监测患者情况，以降低不良反应风险。
本次研究也存在一些不足之处。纳入的研究多为回顾性研究，易产生偏倚；样本量有限，且因各研究报告结果不足，无法根据基因突变进一步分层分析患者风险；大部分患者 NYHA 心功能分级为 I - II 级，双氟尼酸在疾病晚期的疗效尚不明确。未来还需开展前瞻性研究和随机临床试验，为双氟尼酸治疗 ATTR-CA 提供更确凿的证据。
研究结论
总的来说，与对照组相比，双氟尼酸治疗 ATTR-CA 具有更好的生存获益，尽管其治疗过程可能受到可预见的不良反应限制。在当前情况下，对于 ATTR-CA 患者而言，双氟尼酸可作为价格昂贵药物的替代选择，为临床治疗提供了更多思路和可能性。但在应用时，临床医生需充分权衡其疗效与安全性，谨慎选择用药方案，并加强对患者的监测和管理，以保障患者能从治疗中获得最大益处。
