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为探索阿尔茨海默病（AD）治疗新方案，研究人员开展 3TC 治疗 AD 的 Ⅱa 期试验，发现其安全且有潜在治疗效果。
# 阿尔茨海默病治疗新曙光：3TC 的 Ⅱa 期临床试验解读
在人口老龄化加剧的当下，阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）如同高悬的达摩克利斯之剑，成为全球健康领域的重大挑战。据估算，全球 AD 痴呆患者超 5000 万，美国每年花费超万亿美元，若将疾病早期阶段考虑在内，全球患者数更是飙升至约 4.16 亿，占 50 岁以上人群的 22%。面对如此严峻的形势，开发能有效改变 AD 病程的治疗方法迫在眉睫。
目前，FDA 虽批准了两种针对清除大脑中异常 β - 淀粉样蛋白（Aβ）聚集体的治疗方法，但临床效果有限，针对 tau 蛋白清除的治疗同样效果不佳。原因在于 Aβ 和 tau 蛋白早在临床确诊 AD 前数十年就开始在大脑中积累，因此寻找新的药物靶点成为减缓疾病进展的关键。
在此背景下，美国得克萨斯大学健康科学中心圣安东尼奥分校（University of Texas Health San Antonio）等机构的研究人员开展了一项极具意义的研究。他们聚焦于逆转录转座子，这类 “自私” 的遗传元件占人类基因组的 40% 以上，在 AD 等 tau 蛋白病中会被激活，进而导致神经退行性变。此前研究发现，逆转录酶抑制剂 3TC（拉米夫定，lamivudine）在果蝇、小鼠、细胞等模型系统中能有效减少逆转录转座子激活，抑制 tau 蛋白神经毒性，且 3TC 已被 FDA 批准用于治疗 HIV/AIDS 和慢性乙型肝炎，安全性有保障。基于此，研究人员开展了 3TC 治疗 AD 的 Ⅱa 期开放标签试验，相关成果发表在《npj Dementia》杂志上。
研究人员采用了多种关键技术方法。在样本采集方面，收集了参与者的空腹外周静脉血和脑脊液（CSF） ，并进行了相应处理用于后续分析。通过高效液相色谱 - 串联质谱（HPLC/MS/MS）技术检测血浆和 CSF 中的 3TC 浓度，以确定药物是否穿透血脑屏障及参与者的用药依从性。运用酶联免疫吸附试验（ELISA）等方法检测血浆和 CSF 中的生物标志物，评估神经退行性变和神经炎症情况。同时，使用非参数检验（Wilcoxon 匹配对符号秩检验）分析认知功能变化，以探究 3TC 对患者认知能力的影响。
研究设计与参与者特征
该研究为单中心、开放标签的 Ⅱa 期临床试验。研究人员从 22 名候选人中筛选出 12 名 50 - 99 岁、临床痴呆评定量表（CDR）评分为 0.5 且简易精神状态检查表（MMSE）评分在 24 - 30 之间的 AD 早期患者。参与者在入组前至少 8 周保持当前药物治疗稳定，随后每日口服 300mg 3TC，持续 24 周，通过药丸计数评估用药依从性。研究期间，参与者需定期接受全面神经心理检查、血液抽取和腰椎穿刺等检查。
3TC 的安全性与药物依从性
3TC 口服后迅速吸收，在所有参与者的血浆和 CSF 中均检测到 3TC，表明其能有效穿透血脑屏障，且参与者用药依从性良好。在安全性方面，试验过程中出现了一些不良事件，如 1 例因消化性溃疡导致的胃肠道出血（该参与者同时每日服用阿司匹林）、1 例轻度疲劳、1 例轻度肌肉疼痛、2 例腰椎穿刺后轻度头痛以及 2 例 COVID - 19 感染，但未发现肝毒性或血细胞减少等严重不良反应。参与者平均体重下降 1.83kg，但个体差异较大，范围从减重 8.62kg 到增重 3.99kg。
3TC 对认知和功能状态的影响
经过 24 周治疗，通过全面神经心理测试评估发现，参与者认知功能未出现显著变化。在探索性分析中，虽发现简易精神状态检查表（MMSE）和临床前阿尔茨海默病认知综合评分（PACC - 5）有小幅度下降的趋势，但去除治疗期间感染 COVID - 19 的参与者数据后，该趋势消失，这表明 3TC 治疗在 6 个月内对认知功能具有稳定性。
3TC 对神经退行性变相关生物标志物的影响
研究发现，经过 24 周的 3TC 治疗，CSF 中的胶质纤维酸性蛋白（GFAP）显著降低，这意味着星形胶质细胞反应性和神经炎症可能减轻；血浆中的 Aβ42/Aβ40显著增加，提示大脑中的淀粉样病变可能减少。尽管样本量较小，但这些结果表明 3TC 可能对 AD 相关的神经退行性变有积极影响。
3TC 对神经炎症生物标志物的影响
通过分析 CSF 和血浆中与神经炎症反应相关的 37 种生物标志物，研究人员发现 CSF 中的 Flt1（血管内皮生长因子受体 1）有下降趋势，血浆中的 IL - 15 显著增加，而其他神经炎症生物标志物在治疗过程中无显著变化。这些变化进一步表明 3TC 可能在调节神经炎症方面发挥作用。
在研究结论与讨论部分，该研究首次在 AD 患者中进行 3TC 的临床试验，结果显示 24 周的 3TC 治疗安全且耐受性良好，能有效穿透血脑屏障。虽未评估疗效，但在神经退行性变和神经炎症相关生物标志物方面发现了显著变化。血浆 Aβ42/Aβ40升高提示 3TC 可能对大脑淀粉样蛋白积累有保护作用，CSF 中 GFAP 降低表明神经炎症减轻。然而，研究也存在局限性，如样本量小、缺乏对照组、缺乏标准化方法量化 3TC 与逆转录转座子的结合等。总体而言，该研究为 3TC 在 AD 治疗中的应用提供了重要依据，强烈支持开展更大规模、随机、双盲、安慰剂对照的研究，有望为 AD 治疗开辟新道路。
