《Journal of Molecular Medicine》：Lipidomic insights on abdominal aortic aneurysm and peripheral arterial disease
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这篇综述聚焦腹主动脉瘤（AAA）和外周动脉疾病（PAD），阐述脂质组学在其中的研究进展及潜在价值。
引言
心血管疾病（CVD）严重威胁全球人类健康，是主要致死病因，带来沉重经济负担。其发病隐匿，早期无症状，随着时间推移，斑块沉积或血管扩张可导致血管阻塞或破裂。脂质，尤其是氧化脂质，在动脉粥样硬化斑块形成和炎症过程中扮演重要角色，被视为 CVD 的潜在生物标志物。然而，多数研究集中于一般动脉粥样硬化和冠心病，本文重点关注腹主动脉瘤（AAA）和外周动脉疾病（PAD）。这两种疾病发病率高、危害大，在新冠疫情期间被忽视，后续医疗管理不佳，可能导致未来发病率上升。虽然 AAA 和 PAD 有相似的血管病理基础，都与动脉粥样硬化相关，但它们在解剖位置、风险因素和临床表现上存在差异。PAD 全球发病率高，主要表现为下肢动脉狭窄或闭塞；AAA 虽发病率较低，但多见于老年人，主要影响腹主动脉，破裂时可致命。目前，由于缺乏特异性生物标志物，这两种疾病的诊断和预后评估面临挑战。
氧化应激和脂质动力学在 AAA 和 PAD 中的作用
血管壁炎症是 AAA 和 PAD 的特征，表现为炎症分子和活性氧（ROS）大量产生。炎症与氧化应激相互促进，形成恶性循环。炎症过程释放促炎细胞因子，促进动脉壁脂质和蛋白质氧化，加剧氧化应激，导致组织损伤。同时，ROS 产生增加或抗氧化防御系统功能下降，也会导致氧化应激加剧，影响酶促 / 非酶促抗氧化剂活性和脂质过氧化。
在 AAA 和 PAD 患者中，内源性抗氧化防御系统失调。AAA 患者的主动脉组织样本、肾下主动脉活检和血清中，铜锌超氧化物歧化酶（Cu/Zn superoxide dismutase）、锰超氧化物歧化酶（Mn superoxide dismutase）、谷胱甘肽还原酶（Glutathione reductase）和谷胱甘肽过氧化物酶（Glutathione peroxidase）等酶的活性降低；PAD 患者血清中对氧磷酶 - 1（Paraoxonase - 1）活性降低，与内皮功能障碍相关。此外，AAA 患者的 NADPH 氧化酶活性和超氧阴离子（O2??）水平升高，PAD 患者血浆中 Nrf2 / 血红素加氧酶 1（Nrf2/Heme - oxygenase 1）和谷胱甘肽（Glutathione - SH）水平显著降低。
抗氧化疗法在 AAA 和 PAD 中的应用也有研究。在 AAA 小鼠模型中，叶酸、维生素 C、维生素 E、β - 胡萝卜素、白藜芦醇和槲皮素等可抑制 ROS 产生；在 PAD 患者中，补充谷胱甘肽、维生素 C、维生素 E 和 α - 生育酚有助于对抗氧化损伤，改善预后参数。
氧化应激还促进脂质过氧化，这在 AAA 和 PAD 中普遍存在。脂氧合酶（LOX）和环氧化酶（COX）参与脂质氧化过程，分别催化多不饱和脂肪酸（PUFA）的氧合和花生四烯酸（AA）转化为前列腺素，产生 ROS，加剧氧化应激，参与血管变化。在 AAA 患者中，白三烯（Leukotrienes）和 COX - 2 水平升高，与主动脉重塑和炎症有关；脂质过氧化产物丙二醛（MDA）和脂质氢过氧化物在 AAA 患者的动脉粥样硬化主动脉组织和血清中增加，尤其是破裂动脉瘤患者。在 PAD 患者中，血浆 MDA 和 F2 - 异前列腺素（F2 - isoprostanes）水平显著高于对照组，4 - 羟基壬烯醛（4 - HNE）蛋白加合物在平滑肌细胞和心肌中积累，是氧化应激诱导的肌肉细胞损伤的标志物。
氧化磷脂可被磷脂酶 A2 降解生成溶血磷脂，脂肪酸的酶促氧化也可导致溶血脂质形成，这些变化可能影响脂质稳态 / 代谢和脂质谱。因此，了解 AAA 和 PAD 中脂质过氧化导致的组织（尤其是血管细胞）和循环中脂质组的复杂变化，对于揭示疾病机制和确定潜在治疗靶点至关重要。
脂质组学推进对 AAA 和 PAD 发病机制的认识
目前监测 PAD 和 AAA 进展的临床、生化和影像学参数预测价值有限。由于 AAA 和 PAD 具有多因素性，单一生物标志物难以全面反映血管重塑的复杂病理生理过程，因此采用多标志物组合有助于临床决策。鉴于血脂异常和脂质代谢改变与这两种疾病相关，循环脂质成为寻找适合临床评估和管理这些疾病的分子标志物的有价值靶点。
脂质组学在 AAA 中的研究
在小鼠 AAA 模型的脂质组学研究中，Xie 等人对人类 AAA 患者和载脂蛋白 E 基因敲除（ApoE?1?）小鼠（血管紧张素 II 驱动的疾病模型）的血浆样本进行了全球脂质组分析。结果发现，AAA 与对照样本的主要差异在于溶血磷脂酰胆碱（LPC）类物质，AAA 患者血浆中 LPC 显著降低，尤其是 LPC (16:0) 和 LPC (18:0) 在破裂 AAA 样本中比未破裂 AAA 和对照样本中降低更明显，可能作为动脉瘤破裂的预测生物标志物。此外，血浆 LPC 水平与 AAA 直径呈负相关，表明 AAA 患者 LPC 的生物合成可能受损。
在临床环境中应用质谱（MS）技术研究 AAA 的脂质组学研究较少。这些研究采用非靶向方法，使用液相色谱 - 质谱联用（LC - MS）技术或基质辅助激光解吸电离成像质谱（MALDI - IMS）方法。研究样本包括人类和小鼠模型。小鼠 AAA 模型虽不能完全复制人类疾病，但可模拟炎症、细胞外基质破坏和主动脉扩张等特征，其中血管紧张素 II 诱导的ApoE?1?小鼠模型最为常用。
在 AAA 的脂质组学研究中，检测到氧化磷脂（OxPL）物种存在于 AAA 病变组织中。在ApoE?1?小鼠的 AAA 病变（血栓和 AAA 壁）中，发现了属于磷脂酰乙醇胺（PE）和磷脂酰胆碱（PC）类的 OxPL 物种，如羟基十八碳二烯酸（HODE）、羟基二十二碳六烯酸（HDOHE）和 5 - 、11 - 、12 - 和 15 - 羟基二十碳四烯酸（HETE） - PL 等，这些氧化物种在对照样本的主动脉壁中未发现。此外，还在 AAA 壁和血栓中发现了含有截短 PUFA 的 OxPL。OxPL 可能在血管壁表面沉积，促进凝血因子结合和激活，参与血栓和 AAA 的形成。
对 AAA 患者血清样本的研究发现，与 PAD 患者相比，AAA 患者血清中鞘氨醇 - 1 - 磷酸（Sphingosine 1 - phosphate）显著降低，而三种二酰甘油（DG）和七种三酰甘油（TG）物种（均含有脂肪酸 18:2）水平显著升高，这些脂质与 AAA 的存在呈正相关。对 AAA 患者动脉瘤壁组织的研究表明，胆固醇酯（CE）、TG、PC 等脂质在动脉瘤组织中的强度显著高于非动脉瘤组织，且 TG 在动脉瘤壁中的分布与脂肪细胞相似，提示脂肪细胞可能参与 AAA 的进展。对 AAA 患者血管周围脂肪组织（PVAT）的研究发现，C16 - 神经酰胺与巨噬细胞呈负相关，与 T 细胞浸润呈正相关；鞘氨醇 - 1 - 磷酸与 PVAT 中的中性粒细胞呈正相关，表明某些鞘脂类物质与 AAA 的炎症状态直接相关。
对不同类型主动脉瘤（包括胸非动脉粥样硬化性主动脉瘤（TNAA）、胸动脉粥样硬化性主动脉瘤（TAAA）和腹动脉粥样硬化性主动脉瘤（AAAA））的主动脉中膜脂质组学分析发现，在 TAAA 和 AAAA 中，缩醛磷脂 PE 水平降低，12 - LOX 代谢物增加；在 TNAA 中，LPC、葡萄糖基神经酰胺（GlcCer）、前列腺素PGD2和 5 - LOX 代谢物水平升高。缩醛磷脂 PE 是内源性抗氧化剂，其减少可能加剧氧化应激，促进动脉粥样硬化性主动脉瘤的发展；而前列腺素PGD2可能对 TAAA 的发展有抑制作用。
脂质组学在 PAD 中的研究
在小鼠 PAD 模型的脂质组学研究中，Zaima 等人通过 IMS 分析ApoE?1?小鼠主动脉根部组织，发现 CE (18:1)、CE (18:2)、PC (16:0/20:4) 和 PC (18:0/20:4) 在动脉粥样硬化主动脉组织中显著增加，这些脂质在非动脉粥样硬化病变中未发现，提示其在动脉粥样硬化斑块形成中的潜在作用。Khamehgir - Silz 等人比较了小鼠和人类动脉粥样硬化斑块的脂质标志物，发现小鼠和人类样本的脂质标志物存在差异，这可能与患者的脂质分布多样性、动脉粥样硬化进展阶段以及饮食、生活方式和药物治疗等因素有关。
在人类 PAD 患者的脂质组学研究中，多个研究从不同角度分析了脂质变化。Leng 等人发现，PAD 患者血浆中 TG、PL 和 CE 类别的脂肪酸（FA）谱与非疾病状态存在差异，如 TG 中 AA 水平显著降低，PL 和 CE 中二十碳五烯酸（EPA）、二十二碳六烯酸（DHA）水平显著降低，CE 中 EPA/AA 比值显著下降。Gautam 等人的研究也证实了 PAD 患者血清中多种 FA 水平降低，包括 C18:3 n?6、EPA、二十二碳五烯酸（DPA）、DHA 以及 EPA/AA 比值和 DHA/AA 比值降低，且 C18:3 n?6和 EPA/AA 比值与疾病的存在和进展相关。Caligiuri 等人的研究表明，PAD 患者发生心血管和脑血管事件时，血浆中某些氧化脂质（oxylipins）水平会发生变化，如 16 - 羟基二十碳四烯酸（16 - HETE）、血栓素B2/6 - 酮前列腺素F1α（TXB2/6KPGF1α）比值和前列腺素E2（PGE2）水平升高，这些氧化脂质可能作为心血管 / 脑血管事件的潜在标志物或治疗靶点。
研究还发现，PAD 患者脂肪组织中海洋n?3 PUFA（如 EPA、DHA）水平较低，与疾病风险呈负相关；而短链脂肪酸（SCFA）在 PAD 患者（尤其是糖尿病患者）粪便样本中的水平升高，且与血糖、动脉直径和血流速度等存在相关性，提示 SCFA 可能在 PAD 的发生发展中发挥作用。此外，对有吸烟史的 PAD 患者血浆氧化脂质组的研究发现，不吸烟的 PAD 患者血浆总氧化脂质水平显著高于有吸烟史的患者，而吸烟组中氧化 PC（如 KODA - PPC）水平显著升高，表明氧化脂质和氧化 PC 在 PAD 的病理生理过程中可能具有重要作用。
脂质组学在 AAA 和 PAD 中的临床应用潜力
目前，超声、CT 血管造影（CTA）和血管造影等影像学诊断工具在 AAA 和 PAD 的管理中已广泛应用。临床脂质组学在疾病诊断、风险监测和治疗方面也具有潜在价值，但目前胆固醇（以低密度脂蛋白胆固醇（LDL - C）形式）是临床决策中唯一使用的脂质生物标志物。例如，在 2024 年美国心脏病学会 / 美国心脏协会等制定的下肢 PAD 管理指南中，建议对接受最大耐受他汀治疗且 LDL - C 水平≥70 mg/dL 的患者加用降脂药物以降低疾病进展风险；在欧洲血管外科学会（ESVS）2024 年 AAA 管理临床实践指南中，建议通过积极的他汀治疗将 AAA 患者的 LDL - C 降低至 < 70 mg/dL 以降低心血管风险。
除胆固醇外，其他脂质生物标志物可能有助于改善临床决策。对 AAA 和 PAD 患者不同疾病进展阶段的脂质组学分析，有助于发现新的生物标志物，从而提高临床实践效率，如对患者进行分层干预、预测动脉瘤破裂风险或肢体缺血情况以及指导手术时机选择。然而，目前已发表的研究仅涉及磷脂和 FA，且样本类型不一致，脂质组中还有许多其他类别的脂质（如鞘磷脂、神经酰胺和胆固醇酯等）在 CVD 中也有变化，其作为临床生物标志物的潜力仍有待探索。对血浆 / 血清、主动脉壁组织、脂肪组织和粪便等不同生物样本的分析可提供不同信息，未来需要更多针对每种生物样本的研究，以更全面地了解这两种疾病中脂质的变化及其与病理生理的关系。
将机器学习应用于整合脂质组学和表型组学数据，有助于改善 AAA 和 PAD 的监测和治疗策略。机器学习可通过统计算法和技术对大量数据进行建模，检测有用模式，应用于医学中可更好地对患者进行分层和风险评估，指导药物或血管手术干预。例如，血清中醚连接的 PC 物种水平与心肌梗死风险呈负相关，可作为风险人群的潜在预后生物标志物；血清游离脂肪酸水平升高与 PAD 临床发生概率增加相关。然而，这一领域的研究仍处于起步阶段。
结论与展望
AAA 和 PAD 的发病和进展缺乏精确监测，由于这两种疾病具有多因素性，采用多标志物方法更适合应对诊断和预后的挑战。目前关于 AAA 和 PAD 患者脂质特征改变的脂质组学研究较少，尽管这两种疾病有共同的动脉粥样硬化根源，但脂质组学显示它们具有不同的脂质谱，因此迫切需要在这一领域开展更多研究。未来的研究可通过对组织样本进行横断面分析，研究其与次要风险和主要不良心血管事件的关系；开展前瞻性研究，分析循环中的脂质物种，建立 AAA 和 PAD 的预测模型（如发病率、进展和治疗效果）。将脂质组学知识与机器学习方法相结合，将有助于推动精准医学发展，实现对 AAA 和 PAD 进展的有效监测和个性化治疗。
